열공성 뇌경색 동물모델을 이용한 백질 손상기전의 규명 = Pathophysiological mechanisms of the white matter injury in an animal model of lacunar infarction
Ⅰ. 연구개발의 목적 및 필요성 : 혈관성 치매는 알츠하이머 병 다음으로 흔한 치매임. 혈관성 치매는 전략 경색 치매, 다발경색 치매, 피질하 뇌경색 치매로 분류할 수 있음. 이 중 피질하 뇌경색 치매는 동양에서 서양에 비해 유병률이 높은 것으로 알려져 있음. 피질하 뇌경색 치매는 다발성의 열공성 뇌경색 및 이와 동반된 백질의 허혈성 병변이 중요한 병리 소견임. 따라서 열공성 뇌경색 동물 모델을 이용하여 허혈성 백질 손상의 기전을 규명하는 것은 백질내 열공성 뇌경색의 치료 및 피질하 뇌경색 치매의 새로운 치료 방법 개발에 필요함.
Ⅱ. 연구개발의 내용 및 범위 : 백질 내 허혈성 열공성 뇌경색 동물 모델을 확립하기 위해 국소 혈관 수축제인 엔도셀린-1 (Endothelin-1)을 정위적인 방법으로 생쥐의 속섬유막에 주사하여 백질내 열공성 뇌경색 동물 모델을 만듬. 형성된 백질 내 열공성 뇌경색 부위에 대하여 수초 염색 방법과 세포 염색 방법을 사용하여 백질 내 열공성 뇌경색 부위를 확인함. 형성된 열공성 뇌경색 부위에서 일어나는 현상들을 확인하기 위하여 면역조직화학염색법 및 중합효소연쇄반응을 이용함.
Ⅲ. 연구개발결과 : 엔도셀린-1을 사용하여 백질내 열공성 뇌경색을 만든 결과, 엔도셀린-1 주입 하루 후에도 이미 국소적인 백질 내 탈수초화가 발생하였음. 주입 일주일 후에는 열공성 뇌경색 부위로의 세포 침윤이 관찰되었음. 열공성 뇌경색 발생 일주일 후, 뇌경색 주위로 희소돌기아교세포의 전구세포와 분화된 희소돌기아교세포가 관찰되었으며, 성상세포 역시 뇌경색 부위 주위에서 관찰되었음. 뇌경색의 병변 중심에는 미세아교세포가 주로 관찰되었음. 뇌경색 병변 중심에서 Toll like receptor 2가 과발현되는 것이 관찰되었으며 Toll like receptor2를 과발현하는 세포는 미세아교세포였음. 뇌경색 병변에서는 Toll like receptor 2 활성화후 발현되는 전염증 시토카인 (Proinflammatory Cytokine)의 리보핵산 (RNA)가 과발현되었으며 특히 인터루킨 6 (Interleukin 6)가 과발현되었음
Ⅳ. 연구개발결과의 활용계획 : 본 연구에서 열공성 뇌경색에서 중추신경계 염증 세포인 미세아교세포가 중요한 역할을 하며 특히 Toll like receptor 2의 과발현을 통한 미세 아교세포의 뇌경색 병변 내 침윤이 백질 내 열공성 뇌경색 발생에 중요함을 확인하였음. 따라서 향후 Toll like receptor 2의 조절을 통하여 백질내 허혈성 병변의 치료 가능성을 기대해볼 수 있음.
I. Introduction : Vascular dementia is the second most common dementia tupe following Alzheimer's disease. Vascular dementia is classified into three subtypes: Strategic vascular dementia, Multi-infarct vascular dementia and Subcortical Ischemic vascular dementia. Among three subtypes, subcortical ischemic vascular dementia is more common in Eastern countries than Western countries. Pathologies of subcortical vascular dementia are composed of lacunar infarction and other ischemic white matter injury. Therefore to elucidate pathophysiology of ischemic white matter injury in white matter lacunar infarction is important strategy to find new therapeutic options for white matter ischemic infarction and subcortical ischemic vascular dementia.
II. Methods : To establish ischemic white matter lacunar infarction in mice, a potent vasoconstrictor - Endothelin-1 - was used. Endothelin-1 was injected in mouse brain using stereotaxic method. After endothelin-1 injection, mice brain were stained with eriochrome cyanine for myelin stain and cresyl violet for cell body stain. After eriochrome cyanine and cresyl violet stain, we used immunohistochemistry to show phenomenon around white matter lacunar infarction. In addition, we used reverse transcriptase polymerase chain reaction to determine messenger ribonucleic acid (mRNA) level in white matter lacunar infarction.
III. Results : There was focal demyelinated lesion in endothelin-1 injected mouse brain even 1day after endothelin-1 injection. Around 7 days after endothelin-1 injection, there were many cellular infiltration within lacunar infarction. After 7 days endothelin-1 injection, there were oligoendrocyte progenitor cells, mature oligodendrocyte cells and astrocytes around white matter lacunar infarction. In contrast, microglia were found within lacunar infarction core. There were also highly expressed Toll like receptor 2 (TLR2) within infarction core. Microglia was main cells to express Toll like receptor 2. In addition there was increased interleukin 6 mRNA expression in lacunar infarction area.
IV. Discussion : In the present study show that microglia has important role in white matter lacunar infarction. Especially, TLR2 activated microglia is important in establishment of white matter lacunar infarction. Therefore, modulation of TLR2 may control white matter lacunar infarction and further, subcortical ischemic vascular dementia
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