신규 톨 유사 수용체 리간드의 대식세포 활성화 증후군 치료 타깃 가능성 연구 = Studies on novel toll-like receptor ligand as a potential therapeutics for macrophage activation syndrome
저자
발행사항
인천 : 가천대학교 메디컬캠퍼스 일반대학원, 2024
학위논문사항
학위논문(석사)-- 가천대학교 메디컬캠퍼스 일반대학원 : 융합의과학과 2024. 2
발행연도
2024
작성언어
한국어
주제어
발행국(도시)
인천
형태사항
; 26 cm
일반주기명
지도교수: 진미림
UCI식별코드
I804:23001-200000735974
소장기관
대식세포 활성화 증후군(MAS)은 류마티스 질환과 관련하여 발생하는 이차성 혈구탐식성 림프조직구증(sHLH)이며, 대식세포와 관련된 조직 세포의 증식 및 축적을 특징으로 하는 과다 염증 상태로 악성종양을 비롯한 다양한 감염원에 의해 발생하는 합병증이다. MAS 환자는 고열, 간비대, 비장비대, 림프절병증, 범혈구감소증, 간 효소 증가, 고페리틴혈증, 사이토카인 폭풍등과 같은 임상 증상이 나타난다. 그러나 면역병리학적 메커니즘이 면역 세포의 기능 장애, 다양한 병인 및 임상 상황을 포함하여 매우 복잡하기 때문에 정확한 바이오마커 기반의 진단 및 치료제 개발의 한계점이 있다.
Tryptophanyl-tRNA synthetase 1 (WARS1)은 단백질 합성 시 필수적인 효소이다. 최근 연구에서 다양한 감염원에 의해 단핵구로부터 분비된 WARS1은 대식세포의 TLR4/MD2와 결합하여 사이토카인 및 케모카인의 생산을 유도한다고 보고하였다. WARS1은 MAS에서 나타나는 사이토카인 폭풍을 일으키는 최고위 내인성 인자로 인지되어 WARS1을 표적으로 하는 새로운 바이오마커와 치료제 개발의 가능성을 탐색하였다.
본 연구에서는 마우스에 TLR 9 면역자극제인 CpG를 용량 의존적으로 처리하여 MAS 마우스 모델을 확립하고, WARS1의 분비와 임상 지표와의 상관관계를 확인하여 치료제 개발의 가능성을 탐색하였다. 먼저, GSE147608에 제시된 단핵구의 RNA-seq 분석 결과 MAS 환자에서 페리틴과 WARS1이 유의적으로 증가하였고, WARS1을 처리한 인간 말초혈액단핵세포의 RNA-seq 분석에서 MAS와 연관된 상위 전사인자 및 활성화된 신호전달경로 및 염증반응 관련 유전자의 발현을 증가시켰다. MAS 동물 모델을 이용하여 마우스에 용량 의존적으로 CpG(15, 30, 45 ug)를 주입한 결과 CpG 45 ug을 주입한 마우스에서 비장종대, 범혈구감소증, 간 기능 바이오마커 증가, 고페리틴혈증, 미성숙 자연 살해 세포 수 증가, 성숙 자연 살해 세포 수 감소, WARS1 및 염증성 사이토카인 발현과 분비 증가의 임상 졀과가 MAS 환자와 유사함을 보여주었다. 또한 WARS1은 염증성 사이토카인인 IFNγ, IL-6 및 TNFα와 간기능 바이오마커인 AST 및 ALT와 강한 양적 상관관계를 보였고, 이는 WARS1이 사이토카인 폭풍과 같은 전염증 반응과 간 손상과 같은 다발성 장기 부전의 원인이 될 수 있음을 의미하였다.
본 연구 결과는 WARS1을 타깃으로 MAS의 새로운 바이오마커와 치료제 개발의 가능성을 기대하게 한다.
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