렙틴 수용체가 형질 도입된 신경세포에서 ER Stress로 유도된 렙틴저항성에 대한 일산화탄소의 억제작용 = Carbon Monoxide Prevents Ob-Rb Transfected Neuronal Cells from ER Stress-Induced Leption Resistance
연구 배경 및 목적: 렙틴이 음식의 섭취 양과 체중의 증가를 억제하는 중요한 호르몬 역할을 한다는 사실은 잘 알려졌다. 또한 렙틴에 대한 저항성이 비만의 중요한 원인이라는 연구가 많이 보고되고 있다. 그러나 렙틴 저항성에 대한 구체적인 기전은 아직 밝혀져 있지 않았다. 최근 endoplasmic reticulum (ER) 스트레스에 의한 unfolded protein response (UPR) 가 렙틴에 대한 저항성을 유발한 다는 보고가 있었다.
연구 대상 및 방법: 일산화탄소(carbon monoxide, CO)는 heme oxygenase (HO)-1이 헴(heme)을 산화적 분해로 만들어내는 무색, 무미, 무취의 기체로 항산화, 항염증, 항세포분열 및 항세포고사 작용을 나타내며 조직의 손상에 대한 세포보호작용을 한다. 최근 CO는 ER stress sensor 중의 하나인 protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) 를 선택적으로 활성화 시키며 인산화된 PERK 는 HO-1의 전사조절인자인 Nrf2를 인산화로 활성화시켜 결국 HO-1의 유전자 발현을 촉진함이 보고 되였다. 또한 CO로 유도된 PERK의 활성화는 eukaryotic translation initiation factor (eIF) 2a를 인산화로 활성화 시키고 인산화된 eIF2a는 전사인자인 activating transcription factor (ATF)-4의 발현을 유도하지만 CO는 ER stress의 다른 두 개 sensors인 inositol requiring enzyme (IRE) 1a와 하위신호전단물질인 X-box binding protein (xbp)-1이나 ATF6의 활성화에는 영향을 미치지 아니한다. 그러나 ER stress 유발인자들인 thasigargin (TG), tunicamycin (TM), homocysteine 등으로 Xbp-1이나 ATF6가 활성화되는 것을 억제한다.
연구 결과: 본 연구에서는 ER stress 에 의해 활성화되는 UPR에 의해 유발되는 렙틴 저항성이 CO에 의하여 차단될 것이라는 가정을 세우고 다음과 같은 실험결과를 얻었다. TG나 TM에 의해 유도된 ER stress반응 즉 UPR은 렙틴의 신호전달로 야기되는 phospho-signal transducer and activation of transcription (STAT) 3로 인산화되는것을 억제시켰다. 그러나 ER stress를 유도시킬 시 CO를 CO releasing molecule (CORM)으로 처리하였을 때 UPR에 의한 렙틴의 신호전달로 말미암는 STAT3 인산화의 차단이 CO의 양과 노출 시간에 비례하여 제거 되었다.
결론: 이러한 실험결과는 CO에 의한 PERK 인산화는 ER stress 유도체에 의한 IRE1a의 하위 신호전달물질인 Xbp-1 이나 ATF6의 활성화를 억제하여 ER stress 반응인 UPR에 의한 렙틴 저항성을 차단함을 시사한다. 결론적으로 이러한 실험결과는 CO유도체를 이용하여 병인적인 렙틴 저항에 의한 여러 질병을 치료할 수 있음을 시사한다.
Background: It is well known that leptin is an important circulating signal for the inhibition of food intake and the gain of body weight. Accumulating data suggest that leptin resistance has been considered to be one of the main causes of obesity. However, the detailed mechanism of leptin resistance is not known yet. Recently, endoplasmic reticulum (ER) stress-induced unfolded protein response (UPR) is reported to be responsible for the leptin resistance.
Materials & methods: Carbon monoxide (CO), a reaction product of the cytoprotective heme oxygenase (HO)-1, is anti-apoptotic in a variety of models of cellular injury. Exogenous CO activated Nrf2 through the phosphorylation of protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase (PERK), resulting in HO-1 expression. CO-induced activation of PERK was followed by the phosphorylation of eukaryotic translation initiation factor 2a and the expression of activating transcription factor 4. However, CO fails to induce X-box binding protein-1 expression and activating transcription factor 6 cleavage. CO prevented X-box binding protein-1 expression and activating transcription factor 6 cleavage induced by ER-stress inducer such as thasigargin (TG), tunicamycin (TM) and homocysteine.
Results: In the present study, we hypothesized that exogenous CO might block the leptin resistance which is induced by UPR during ER stress. Thasigargin or tunicamycin was used to induce ER stress. The activation status of leptin signals were measured by western blotting analysis using a phospho-signal transducer and activation of transcription3 (STAT3) antibody. In this study, ER stress markedly inhibited leptin-induced STAT3 phosphorylation.
Conculusion: These results suggest that ER stress induces leptin resistance and exogenous CO-induced phosphorylation of PERK branch reversed ER stress-induced leptin resistance. Moreover, CO releasing molecule (CORM) blocks the inhibition of leptin-induced STAT3 phosphorylation. Together, the pathological mechanism of leptin resistance could be ameliorated by the use of exogenous CO..
분석정보
연월일 | 이력구분 | 이력상세 | 등재구분 |
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2027 | 평가예정 | 재인증평가 신청대상 (재인증) | |
2021-01-01 | 평가 | 등재학술지 유지 (재인증) | KCI등재 |
2018-01-01 | 평가 | 등재학술지 선정 (계속평가) | KCI등재 |
2017-01-01 | 평가 | 등재후보학술지 유지 (계속평가) | KCI후보 |
2015-01-01 | 평가 | 등재후보학술지 선정 (신규평가) | KCI후보 |
기준연도 | WOS-KCI 통합IF(2년) | KCIF(2년) | KCIF(3년) |
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2016 | 0.02 | 0.02 | 0.03 |
KCIF(4년) | KCIF(5년) | 중심성지수(3년) | 즉시성지수 |
0.04 | 0.04 | 0.21 | 0 |
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