Statin 및 Camostat 중간체의 결정성 변화를 통한 화학적 안정성 개선 연구 = Study on Chemical Stability Improvement Using Change in Crystallinity of Statin and Camostat Intermediates
저자
발행사항
서울 : 국민대학교 일반대학원, 2022
학위논문사항
학위논문(박사)-- 국민대학교 일반대학원 : 화학과 유기화학전공 2023. 8
발행연도
2022
작성언어
한국어
주제어
발행국(도시)
서울
형태사항
xii, 93 ; 26 cm
일반주기명
지도교수: 김석찬
UCI식별코드
I804:11014-200000687932
소장기관
원료의약품(API, Active Pharmaceutical Ingredient)이란 합성, 발효, 추출 또는 이 방법들의 조합에 의해 제조된 화합물로, 소비자가 사용하는 완제의약품을 제조하기위해 사용되는 원료로 약리적 활성을 띄는 주성분의 원료를 뜻한다. 국내 의약품산업의 현황을 보면 의약품의 수출은 연평균 증가율 14.8%이고, 수입은 연평균 증가율 4.9%로 2009년 이후 매년 수입과 수출의 격차가 줄어들고 있지만 원료의약품과 완제의약품의 자급도를 보면 원료의약품은 2008년대비 오히려 감소함을 확인할 수 있고 2019년 기준 원료의약품의 자급도는 16.2%로 완제의약품의 자급도가 74.1%인 점과 비교하여 비대칭의 상황임을 확인할 수 있다. 이러한 자급도의 차이는 원료의약품의 대부분을 중국, 일본, 인도 등의 수입에 의존함을 나타내며, 최근 COVID-19와 같은 국가비상상태에서 의약품 수급에 비상이 발생할 문제점으로 작용할 수 있다. 이러한 원료의약품은 첫째로 산업의 특성상 품질관리 부분이 가장 중요한 부분으로 작용하고 원료의약품의 유기 불순물, 무기 불순물, 잔류용매 각각의 독성을 확인하고 ICH 가이드라인에 의해 관리해야 하며 이러한 관리의 일환으로 주원료와 부원료, 중간체의 기준을 설정하고 각 제조단계의 공정검사를 통해 원료의약품의 품질을 항상 유지해야한다. 두번째로 원료의약품의 가격경쟁력에 직접적인 영향을 미치는 각 제조 단계별 제조공정의 최적화를 통해 경제성과 생산성을 확보해야한다. 또한, 최근에는 원료의약품의 특정 염과 결정형, 입도 등의 상태가 중요한 요소로 평가되고 있으며 이는 의약품의 용출율, 안정성, 제제의 용이성 등에 직접적인 영향을 미치게 된다. 체내에서의 용해성, 흡수율, 제제의 용이성 등을 고려하여 원료의약품의 결정성 및 입도를 결정하게 된다. 또한, 몇몇의 물질에서는 특정한 결정형에서 높은 안정성을 가지는 경우도 있어 최종 API에 중요한 요소로 평가된다. 이러한 결정성의 중요성은 API 뿐만 아니라 중간체에서도 중요한 요소로 작용하는데 원료의약품 산업의 특성상 일정한 고순도의 품질을 확보해야하기에 중긴체의 결정화를 통한 고순도화와 안정성의 확보 또한 전체 원료의약품 산업에 중요한 요소로 평가된다.
본 논문에서는 원료의약품인 Rosuvastatin과 Pitavastatin, Camostat제조의 효율적인 중간체를 합성하고 결정화 공정 연구를 통해 고순도의 안정한 중간체를 수득한 뒤 최종 원료의약품의 합성까지의 영향을 확인하였다.
API (Active Pharmaceutical Ingredient) is a compound manufactured by synthesis, fermentation, extraction, or a combination of these methods, and is a core material used to manufacture drug product used by consumers, and refers to raw materials of active pharmaceutical ingredients that exhibit pharmacological activity. Looking at the current status of the domestic pharmaceutical industry, exports of pharmaceuticals are growing at an average annual rate of 14.8%, and imports are growing at an average annual rate of 4.9%. Since 2009, the gap between imports and exports has narrowed every year. However, looking at the self-sufficiency of API and Dug product, it can be seen that API have decreased compared to 2008, and the self-sufficiency of drug substances as of 2019 was 16.2%, compared to the self-sufficiency of drug product, which was 74.1%. This difference in self-sufficiency indicates that API depend on imports from China, Japan, and India, etc., and can act as a problem in the supply and demand of medicines during a national emergency such as the recent COVID-19. In these API, first, the quality control part acts as the most important part due to the nature of the industry, and the toxicity of each organic impurity, inorganic impurity, and residual solvent in API must be checked and managed according to the ICH Guideline. As part of this management, the quality of API must be maintained at all times through process inspections at each manufacturing stage by setting standards for main raw materials, raw materials, and intermediates. Second, it is necessary to secure economic feasibility and productivity through optimization of the manufacturing process at each manufacturing stage, which directly affects the price competitiveness of drug substances. In addition, recently, the state of a specific salt, crystallization, particle size, etc. of API has been evaluated as an important factor, which directly affects the dissolution rate, stability, and ease of dosage forms (or formulation). The crystallinity and particle size of the API are determined in consideration of solubility in the body, absorption rate, and ease of formulation. In addition, some materials have high stability in a specific crystalline form (or crystallization), which is evaluated as an important factor in the final API. However, this importance of crystallinity acts as an important factor not only in API but also in intermediates. Since constant high purity quality must be secured due to the nature of the API industry, securing high purity and stability through crystallization of intermediates is also evaluated as an important factor for the API industry.
In this paper, effective intermediates for manufacturing Rosuvastatin, Pitavastatin, and Camostat, which is API, were synthesized, and stable intermediates of high purity were obtained through a crystallization process, and the effect of the synthesis in the final API was confirmed.
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