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SCOPUS
Enhanced activation of NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 attenuates spontaneous hypertension by improvement of endothelial nitric oxide synthase coupling via tumor suppressor kinase liver kinase B1/adenosine 5&vprime;-monophosphate-activated protein kina
저자
Kim, Yong-Hoon ; Hwang, Jung Hwan ; Kim, Kyung-Shim ; Noh, Jung-Ran ; Gang, Gil-Tae ; Oh, Won Keun ; Jeong, Kyeong-Hoon ; Kwak, Tae Hwan ; Choi, Hueng-Sik ; Lee, In-Kyu ; Lee, Chul-Ho
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2014
작성언어
-등재정보
SCI,SCIE,SCOPUS
자료형태
학술저널
수록면
306-317(12쪽)
제공처
소장기관
AIMS:: Guanosine 5&vprime;-triphosphate cyclohydrolase-1 (GTPCH-1) is a rate-limiting enzyme in de-novo synthesis of tetrahydrobiopterin (BH4), an essential cofactor for endothelial nitric oxide synthase (eNOS) coupling. Adenosine 5&vprime;-monophosphate-activated protein kinase (AMPK) is crucial for GTPCH-1 preservation, and tumor suppressor kinase liver kinase B1 (LKB1), an upstream kinase of AMPK, is activated by NAD-dependent class III histone deacetylase sirtuin 1 (SIRT1)-mediated deacetylation. &bgr;-Lapachone has been shown to increase cellular NAD/NADH ratio via NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) activation. In this study, we have evaluated whether &bgr;-lapachone-induced NQO1 activation modulates blood pressure (BP) through preservation of GTPCH-1 in a hypertensive animal model. METHODS AND RESULTS:: Spontaneously hypertensive rats (SHRs), primary aortic endothelial cells, and endothelial cell line were used to investigate the hypotensive effect of &bgr;-lapachone and its action mechanism. &bgr;-Lapachone treatment dramatically lowered BP and vascular tension in SHRs and induced eNOS activation in endothelial cells. Consistent with these effects, &bgr;-lapachone treatment also elevated levels of both aortic cGMP and plasma nitric oxide in SHRs. Meanwhile, &bgr;-lapachone-treated SHRs showed significantly increased levels of aortic NAD, LKB1 deacetylation, and AMPK Thr phosphorylation followed by increased GTPCH-1 and tetrahydrobiopterin/dihydrobiopterin ratio. In-vitro study revealed that AMPK inhibition by overexpression of dominant-negative AMPK nearly abolished GTPCH-1 protein conservation. Enhanced LKB1 deacetylation and AMPK activation were also elicited by &bgr;-lapachone in endothelial cells. However, inhibition of LKB1 deacetylation by blocking of NQO1 or SIRT1 blunted AMPK activation by &bgr;-lapachone. CONCLUSION:: This is the first study demonstrating that eNOS coupling can be regulated by NQO1 activation via LKB1/AMPK/GTPCH-1 modulation, which is possibly correlated with relieving hypertension. These findings provide strong evidence to suggest that NQO1 might be a new therapeutic target for hypertension.
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