SCOPUS
SCIE
Genomic alterations in <i>BCL2L1</i> and <i>DLC1</i> contribute to drug sensitivity in gastric cancer
저자
Park, Hansoo ; Cho, Sung-Yup ; Kim, Hyerim ; Na, Deukchae ; Han, Jee Yun ; Chae, Jeesoo ; Park, Changho ; Park, Ok-Kyoung ; Min, Seoyeon ; Kang, Jinjoo ; Choi, Boram ; Min, Jimin ; Kwon, Jee Young ; Suh, Yun-Suhk ; Kong, Seong-Ho ; Lee, Hyuk-Joon ; Liu, Edison T. ; Kim, Jong-Il ; Kim, Sunghoon ; Yang, Han-Kwang ; Lee, Charles
발행기관
학술지명
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA -
권호사항
발행연도
2015
작성언어
-주제어
등재정보
SCOPUS,SCIE
자료형태
학술저널
수록면
12492-12497(6쪽)
제공처
<P><B>Significance</B></P><P>Gastric cancer (GC) is one of the major causes of cancer-related deaths worldwide, but targeted therapy for GC is limited. Here, we identified two druggable targets from genomic alteration profiling of 103 patients with GC from Asia and validated the target suitability using patient-derived GC xenograft models, which recapitulate the tumor biology observed in patients. Combination therapy of irinotecan (standard treatment) with a <I>BCL2L1</I> (<I>BCL2</I>-like 1)-targeted drug was effective in size reduction of GC tumors having amplification of the <I>BCL2L1</I> gene, and genomic mutations of deleted in liver cancer 1 (<I>DLC1</I>) were associated with increased sensitivity to a ROCK inhibitor. Therefore, our study strongly suggests that <I>BCL2L1</I> and <I>DLC1</I> can serve as targets for novel GC therapies.</P><P>Gastric cancer (GC) is the third leading cause of cancer-related deaths worldwide. Recent high-throughput analyses of genomic alterations revealed several driver genes and altered pathways in GC. However, therapeutic applications from genomic data are limited, largely as a result of the lack of druggable molecular targets and preclinical models for drug selection. To identify new therapeutic targets for GC, we performed array comparative genomic hybridization (aCGH) of DNA from 103 patients with GC for copy number alteration (CNA) analysis, and whole-exome sequencing from 55 GCs from the same patients for mutation profiling. Pathway analysis showed recurrent alterations in the Wnt signaling [<I>APC</I>, <I>CTNNB1</I>, and <I>DLC1</I> (deleted in liver cancer 1)], ErbB signaling (<I>ERBB2</I>, <I>PIK3CA</I>, and <I>KRAS</I>), and p53 signaling/apoptosis [<I>TP53</I> and <I>BCL2L1</I> (BCL2-like 1)] pathways. In 18.4% of GC cases (19/103), amplification of the antiapoptotic gene <I>BCL2L1</I> was observed, and subsequently a <I>BCL2L1</I> inhibitor was shown to markedly decrease cell viability in <I>BCL2L1</I>-amplified cell lines and in similarly altered patient-derived GC xenografts, especially when combined with other chemotherapeutic agents. In 10.9% of cases (6/55), mutations in <I>DLC1</I> were found and were also shown to confer a growth advantage for these cells via activation of Rho-ROCK signaling, rendering these cells more susceptible to a ROCK inhibitor. Taken together, our study implicates <I>BCL2L1</I> and <I>DLC1</I> as potential druggable targets for specific subsets of GC cases.</P>
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