SCOPUS
SCIE
FoxO1 regulates leptin-induced mood behavior by targeting tyrosine hydroxylase
저자
Son, Dong Hwee ; Doan, Khanh V. ; Yang, Dong Joo ; Sun, Ji Su ; Kim, Seul Ki ; Kang, Namju ; Kang, Jung Yun ; Paik, Ji-Hye ; DePinho, Ronald A. ; Choi, Yun-Hee ; Shin, Dong Min ; Kim, Ki Woo
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2019
작성언어
-주제어
등재정보
SCOPUS,SCIE
자료형태
학술저널
수록면
43-52(10쪽)
제공처
<P><B>Abstract</B></P> <P><B>Purpose</B></P> <P>While leptin has been associated with various psycho-physiological functions, the molecular network in leptin-mediated mood regulation remains elusive.</P> <P><B>Methods</B></P> <P>Anxiolytic behaviors and tyrosine hydroxylase (TH) levels were examined after leptin administration. Functional roles of STAT3 and FoxO1 in regulation of TH expression were investigated using in vivo and in vitro systems. A series of animal behavioral tests using dopaminergic neuron-specific FoxO1 KO (FoxO1 KO<SUP>DAT</SUP>) were performed and investigated the roles of FoxO1 in regulation of mood behaviors.</P> <P><B>Results</B></P> <P>Here, we show that administration of leptin induces anxiolytic-like phenotype through the activation of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) and the inhibition of forkhead box protein O1 (FoxO1) in dopaminergic (DA) neurons of the midbrain. Specifically, STAT3 and FoxO1 directly bind to and exert opposing effects on tyrosine hydroxylase (TH) expression, where STAT3 acts as an enhancer and FoxO1 acts as a prominent repressor. Accordingly, suppression of the prominent suppressor FoxO1 by leptin strongly increased TH expression. Furthermore, our previous results showed that specific deletion of FoxO1 in DA neurons (FoxO1 KO<SUP>DAT</SUP>) led to a profound elevation of TH activity and dopamine contents. Finally, FoxO1 KO<SUP>DAT</SUP> mice exhibited enhanced leptin sensitivity as well as displayed reduced anxiety- and depression-like behaviors.</P> <P><B>Conclusions</B></P> <P>This work establishes a novel molecular mechanism of mood behavior regulation by leptin and suggests FoxO1 suppression by leptin might be a key for leptin-induced behavioral manifestation in DA neurons.</P> <P><B>Highlights</B></P> <P> <UL> <LI> TH increment by leptin is via STAT3 activation and FoxO1 inhibition in midbrain. </LI> <LI> FoxO1 inhibition by leptin is a key in leptin-induced anxiolytic-like behavior. </LI> <LI> FoxO1 KO<SUP>DAT</SUP> mice showed enhanced leptin sensitivity and anxiolytic-like behavior. </LI> </UL> </P>
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