KCI등재
SCOPUS
한국 여성 자궁경부 조직에서 분리된 인유두종 바이러스 16형의 상류전사 조절 부위 유전자 서열 변이 분석 = Sequence Variation in The Upstream Regulatory Region of Human Papillomavirus Type 16 isolated from The Uterine Cervix in Korean Women
저자
발행기관
학술지명
Obstetrics & Gynecology Science(Obstetrics & Gynecology Science)
권호사항
발행연도
1998
작성언어
Korean
KDC
516
등재정보
KCI등재,SCOPUS,ESCI
자료형태
학술저널
발행기관 URL
수록면
1087-1104(18쪽)
제공처
소장기관
자궁경부암의 발생에는 고위험 HPV 감염이 가장 중요한 원인인자의 하나로 알려져 있으며, 지금까지 알려진 70여 종의 HPV 형(type) 중에서 특히 HPV 16형은 자궁경부암에서 가장 흔히 검출되는 바이러스형으로 알려져 있다. 그러나 최근 동일한 형의 HPV라도 유전자 다양성에 따라 생물학적 특성이 다르며, 인종 및 지역에 따라 감염된 유전형과 특정 유전형의 변이주 종류가 다르다고 알려져 있어 이러한 차이가 지역에 따른 암 발생률에 영향을 미치는 것이 아닌가 의심되고 있다. 본 연구는 HPV 16형 감염이 확인된 자궁경부암 조직 70예와 정상 자궁경부 조직 43예를 대상으로 PCR-direct sequencing법을 이용하여 HPV 16 URR enhancer 부위 염기서열 변이를 확인하고, 두 군 사이에 변이주의 분포 및 빈도의 차이가 있는지 알아보았다. 기존에 알려진 전사조절인자 결합 부위와 염기서열 변이가 일치하는지를 알아보았고, 변이 여부에 따른 임상-병리학적 예후인자와의 상관관계를 분석하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
한국인 여성의 자궁경부 조직에서 유래한 인유두 종 바이러스 16형의 URR enhancer 부위에서 모두 11 개의 염기서열 변이가 확인되어 3.0%의 염기서열 다 양성을 보였으며, 염기서열 변이가 한 개 혹은 다섯 개있는 8종류의 변이주가 발견되었으며, 그 중 7797 번의 변이는 아직 보고된 바가 없는 새로운 변이이 었다. 자궁경부암 조직에서는 70예 중 68예(97.1 %) 에서 모두 8종류의 변이주가 발견되었으며, 정상 자 궁경부 조직은 43예 중 39예(90.7%)에서 7종류의 변 이주가 발견되어 원형보다 오히려 변이주가 주된 HPV 16형이었다. 7519번, 7728번, 7779번, 7840번의 염기서열 변이가 있었던 변이주가 두 군 모두에서 가장 흔히 발견되었다. 7519번, 7728번, 7797번과 7840번에 변이가 있었던 변이주는 자궁경부암 조직 에서만 발견되었지만, 그 외 변이주는 그 발생 빈도 및 분포에서 자궁경부암 조직과 정상 자궁경부 조직 사이에 유의한 차이가 없었다. 이미 알려진 전사조 절인자 결합 부위 염기서열 변이는 모두 4개가 발견 되었으며, YY1 결합 부위가 두 개로 4종류의 변이 주가 해당되었으며, TEF-1 결합 부위가 두 개로 2종 류의 변이주가 해당되었다. YY1 결합 부위 변이 여 부와 자궁경부 침윤 정도는 유의한 상관관계가 있었 으나(p<0.05) 그 외 연령, 임상병기, 조직학적 분류, 종양의 크기 및 임파절 전이 여부와는 유의한 상관 관계가 없었다. TEF-1 결합 부위 변이 여부도 예후 인자와 유의한 상관관계가 없었다.
이상의 결과로 정상 자궁경부 조직에서도 자궁경 부암 조직과 유사한 HPV 16 URR enhancer 부위 변 이주가 발견되므로, 발견된 변이주가 더 큰 암화능을 갖는 것 같지는 않으나 전사조절인자 YY1 결합 부위 변이가 있는 한 종류의 변이주는 자궁경부암 조직에 서만 발견되어 일부 자궁경부암 발생에 YY1의 음성 전사조절기전 변화가 관여하리라는 추정을 하게 한 다. 이런 염기서열의 변이는 서로 다른 생물학적 기 능을 나타낼 가능성을 암시하고 있으므로, 이에 대한 연구는 추후 염기서열 변화에 따른 생물학적 특성의 차이를 규명하여 자궁경부암 발생 과정 및 예방, 치 료를 위한 연구의 기초 자료로 활용할 수 있을 것으 로 사료된다. 따라서 향후 더 많은 검체를 대상으로 E6 혹은 E7 등의 다른 유전자 부위에서의 염기서열 변이에 대한 연구가 필요할 것으로 사료된다.
It is widely accepted that human papillomaviruses (HPV), especially type 16 and type 18 are the primary causal agent for the development of invasive cervical cancer and its precursor lesions. Although the mechanisms by which HPV acts to transform cells are still not completely understood, complex interactions between virus and host cell seem to determine the biologic course of cervical cancer. In Korea, 50∼60% of the patients with cervical cancer have been associated with HPV 16. Recently phylogenetically distinct HPV 16 variants that differ from the prototype HPV 16 sequence have been identified and the significance of them in carcinogenesis is being studied. The upstream regulatory region (URR) does not encode for proteins, but it contains a complex array of overlapping binding sites for many different transcriptional factors and their genomic sequences usually diverge more than coding regions.
We were analyzed to detect HPV 16 URR enhancer region variants in Korean women and to determine whether risk of cancerous lesion was associated with HPV 16 variants. Cervical tissues were taken from the women with cervical cancerous (N=125) and normal cervical biopsies (N=307). Of the HPV 16 infections detected in 70 cervical cancerous tissues and 43 normal cervical tissues, 56.0% and 14.0%.
We amplified by nested-PCR and sequenced a 364-bp noncoding segment of the HPV 16 genome (nucleotide 7458∼7841). By direct sequencing of PCR product, a total of 11 point variations that differed from prototype HPV 16 sequence was detected in various combinations, giving rise to 8 distinct types of variants. Of the HPV 16 URR variants detected in 68 cervical cancerous tissues and 39 normal cervical tissues, 97.1% and 90.7%. In addition, four transcriptional factors binding sites (TEF-1, 2; YY1, 2) were found to be mutated; nucleotide 7797 variation was found in only cervical cancerous tissues. Variants of an YY1 binding site in cervical cancerous tissues were correlated to depth of invasion not to age, stage, tumor size, histologic type, and nodal metastasis. Variants of a TEF-1 binding site were not show any difference in the clinicopathologic factors.
These results suggest that the URR variant is not a mutation that occurs during disease progression in susceptible individuals but is a distinct virus isolate of HPV type 16. The association with cervical cancer suggests that either the mutation may also influence the oncogenic properties of the HPV type 16 variant or that the base change is a marker of other mutations within the virus genome that may increase its oncogenicity. To trace the transmission route and natural history of HPV-associated disease, more than one gene segment` strategy using a highly variable one as a genetic marker will be necessary.
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