SCI
SCIE
SCOPUS
Increased intracellular Ca <sup>2+</sup> concentrations prevent membrane localization of PH domains through the formation of Ca <sup>2+</sup> -phosphoinositides
저자
Kang, Jin Ku ; Kim, Ok-Hee ; Hur, June ; Yu, So Hee ; Lamichhane, Santosh ; Lee, Jin Wook ; Ojha, Uttam ; Hong, Jeong Hee ; Lee, Cheol Soon ; Cha, Ji-Young ; Lee, Young Jae ; Im, Seung-Soon ; Park, Young Joo ; Choi, Cheol Soo ; Lee, Dae Ho ; Lee, In-Kyu ; Oh, Byung-Chul
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2017
작성언어
-주제어
등재정보
SCI,SCIE,SCOPUS
자료형태
학술저널
수록면
11926-11931(6쪽)
제공처
소장기관
<▼1><P><B>Significance</B></P><P>Insulin resistance is a metabolic disorder in which target cells fail to respond to physiological levels of circulating insulin, leading to hyperinsulinemia and glucose intolerance. The molecular mechanism underlying insulin resistance is still largely unknown. Here, we found that intracellular Ca<SUP>2+</SUP> overloading in obesity attenuates insulin-stimulated phosphorylation of protein kinase B and its downstream signaling by preventing membrane localization of various pleckstrin homology (PH) domains. When at high intracellular levels, Ca<SUP>2+</SUP> binds tightly with phosphoinositides to yield Ca<SUP>2+</SUP>-phosphoinositides (PIPs), abrogating the membrane targeting of PH domains and disrupting insulin signaling. Thus, we identified a previously unknown physiological function of intracellular Ca<SUP>2+</SUP> as a critical negative regulator of insulin signaling, especially through the formation of Ca<SUP>2+</SUP>-PIPs.</P></▼1><▼2><P>Insulin resistance, a key etiological factor in metabolic syndrome, is closely linked to ectopic lipid accumulation and increased intracellular Ca<SUP>2+</SUP> concentrations in muscle and liver. However, the mechanism by which dysregulated intracellular Ca<SUP>2+</SUP> homeostasis causes insulin resistance remains elusive. Here, we show that increased intracellular Ca<SUP>2+</SUP> acts as a negative regulator of insulin signaling. Chronic intracellular Ca<SUP>2+</SUP> overload in hepatocytes during obesity and hyperlipidemia attenuates the phosphorylation of protein kinase B (Akt) and its key downstream signaling molecules by inhibiting membrane localization of pleckstrin homology (PH) domains. Pharmacological approaches showed that elevated intracellular Ca<SUP>2+</SUP> inhibits insulin-stimulated Akt phosphorylation and abrogates membrane localization of various PH domain proteins such as phospholipase Cδ and insulin receptor substrate 1, suggesting a common mechanism inhibiting the membrane targeting of PH domains. PH domain-lipid overlay assays confirmed that Ca<SUP>2+</SUP> abolishes the binding of various PH domains to phosphoinositides (PIPs) with two adjacent phosphate groups, such as PI(3,4)P<SUB>2</SUB>, PI(4,5)P<SUB>2</SUB>, and PI(3,4,5)P<SUB>3</SUB>. Finally, thermodynamic analysis of the binding interaction showed that Ca<SUP>2+</SUP>-mediated inhibition of targeting PH domains to the membrane resulted from the tight binding of Ca<SUP>2+</SUP> rather than PH domains to PIPs forming Ca<SUP>2+</SUP>-PIPs. Thus, Ca<SUP>2+</SUP>-PIPs prevent the recognition of PIPs by PH domains, potentially due to electrostatic repulsion between positively charged side chains in PH domains and the Ca<SUP>2+</SUP>-PIPs. Our findings provide a mechanistic link between intracellular Ca<SUP>2+</SUP> dysregulation and Akt inactivation in insulin resistance.</P></▼2>
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