백혈병 세포를 이용한 종양-림프구 혼합면역반응의 임상적 의의 = The Clinical Implications of Mixed Lymphocyte Reaction with Leukemic Cells
본 연구는 골수성 백혈병세포와 공여자 유래의 말초 혈액 단핵구를 실험관 내에서 배양하여 백혈병 특이 세포 독성 T 세포를 HLA 일치 형제 공여자로부터 유도하고, 유도된 T 세포의 특성을 규명하여 조혈모세포이식 후의 임상적인 소견과의 연관성을 조사하고자 하였다. 만성기 5례, 가속기 3례, 급성기 2례를 포함하는 10례의 만성 골수성 백혈병 환자들과 1차 완전 관해 상태에 있는 2례의 급성 골수성 백혈병 환자들의 말초혈액에서 수상돌기 세포를 유도하여 항원제시세포로 사용하였다.
백혈병 세포에 대한 세포 독성 T 세포의 효과적인 유도는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병의 만성기와 급성기, 가속기의 순서였다. 세포 독성은 세가지 표적 세포인 K562 세포주, 백혈병 세포와 환자의 PHA 자극세포에 대한 세포독성 실험을 통해 세포독성 T 세포에 의한 것인지 또는 자연 살해 세포 (NK 세포)에 의한 것인지 구별할 수 있었다. 세 가지 표적세포에 대한 세포살해는 결과를 종합하여 동종 조혈모 세포이식 후 백혈병의 제발 가능성을 예측할 수 있었다. 즉 세가지 표적세포들 중 한 가지에서라도 양성 반응을 보인 경우 이식편대 백혈병 효과로 인해 백혈병 재발률이 낮았다. 2례의 만성 골수성 백혈병 가속기 환자들에서 유도된 백혈병성 수상돌기 세포들은 세포의 형태학적 소견과 유세포 분석기를 사용한 면역 표현형이 수상돌기 세포와 동일하였으나 이를 이용해 유도한 세포독성 T 세포는 유의한 활성을 나타내지 않았다.
결론적으로 백혈병 세포에 대한 공여자 기원의 항 백혈병 세포독성 T 세포는 Interleukin-2로 자극하여 실험관내 배양이 가능하며, 이를 통해 질환의 특성이나 백혈병 세포의 생물학적 이질성에 따른 세포 살해능의 다양성을 규명할 수 있을 것으로 사료된다.
Background:Allogeneic bone marrow transplantation (BMT) is an effective treatment for a large number of patients suffering from malignant hematological disorders. An immune-mediated graft-versus-leukemia (GVL) effect is an important feature of this treatment modality. Although numerous clinical and experimental data have given evidence for both T and NK cells involved in this phenomenon, leukemic relapse and graft-versus-host disease (GVHD) mediated by T cells still remain the major problems of allogeneic BMT. In this study, we tried to define the characteristics of anti-leukemic CTLs and to evaluate the clinical implications of the cellular immunity in leukemic patients.
Methods:Leukemic cells were incubated concurrently with peripheral mononuclear cells isolated from HLA-matched sibling donors. Cytotoxic T lymphocytes (CTLs) have been generated from peripheral blood cells of 12 patients with chronic myelogenous leukemia (CML) including 5 in chronic phase (CP), 3 in accelerated phase (AP), 2 in blastic crisis (BC) and 2 patients with acute myelogenous leukemia (AML) in first complete remission. The activity of CTLs and NK cells was measured by 51Cr release assay using autologous leukemic cells, K562 cell line and patient's PHA blasts as target cells.
Results:The efficacy of generating CTLs against leukemic target cells were AML, CML-CP and CML-BC, CML-AP in order. Low leukemia relapse events was found to be associated with the strong intensity of cytotoxcity for K562 cell lines, and in addition to this, if we combine the cytotoxicity effects for all thee target cells, the possibility of relapse after allogeneic stem cell transplantation (SCT) was significantly predictable. Any significant association of the cytotoxicity against three target cells with GVHD was not found. Sex-matching or mismatching between donor and recipient did not affected on the NK cell activity.
Conclusion:Our results demonstrated that donor-derived antileukemic cytotoxic T-cells against patient's own leukemic cells are producible in vitro and the activity of CTLs and NK cells may be variable according to disease-specificity or to biological heterogeneity of leukemia. If the specific, stable and reproducible anti-leukemic CTLs could be generated in vitro, these CTL lines could be used for the treatment of relapsed or predictable relapse high-risk leukemia after allogeneic BMT and for post-mini-transplantation immunotherapy in the near future.
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