SCI
SCIE
SCOPUS
Molecular breakdown: a comprehensive view of anaplastic lymphoma kinase (<i>ALK</i>)<i>‐</i>rearranged non‐small cell lung cancer
저자
Noh, Ka‐ ; Won ; Lee, Mi‐ ; Sook ; Lee, Seung Eun ; Song, Ji‐ ; Young ; Shin, Hyun‐ ; Tae ; Kim, Yu Jin ; Oh, Doo Yi ; Jung, Kyungsoo ; Sung, Minjung ; Kim, Mingi ; An, Sungbin ; Han, Joungho ; Shim, Young Mog ; Zo, Jae Ill ; Kim, Jhingook ; Park, Woong‐ ; Yang ; Lee, Se‐ ; Hoon ; Choi, Yoon‐ ; La
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2017
작성언어
-주제어
등재정보
SCI,SCIE,SCOPUS
자료형태
학술저널
수록면
307-319(13쪽)
제공처
<P><B>Abstract</B></P><P>Most anaplastic lymphoma kinase (<I>ALK</I>)‐rearranged non‐small cell lung cancers (NSCLCs) show good clinical response to ALK inhibitors. However, some <I>ALK</I>‐rearranged NSCLC patients show various primary responses with unknown reasons. Previous studies focused on the clinical aspects of <I>ALK</I> fusions in small cohorts, or were conducted <I>in vitro</I> and/or <I>in vivo</I> to investigate the function of ALK. One of the suggested theories describes how echinoderm microtubule‐associated protein‐like 4 (<I>EML4</I>)<I>–ALK</I> variants play a role towards different sensitivities in ALK inhibitors. Until now, there has been no integrated comprehensive study that dissects <I>ALK</I> at the molecular level in a large scale. Here, we report the largest extensive molecular analysis of 158 <I>ALK</I>‐rearranged NSCLCs and have investigated these findings in a cell line construct experiment. We discovered that NSCLCs with <I>EML4–ALK</I> short forms (variant 3/others) had more advanced stage and frequent metastases than cases with the long forms (variant 1/others) (<I>p</I> = 0.057, <I>p</I> < 0.05). <I>In vitro</I> experiments revealed that <I>EML4–ALK</I> short forms show lower sensitivity to ALK inhibitors than do long forms. Clinical analysis also showed a trend for the short forms showing worse PFS. Interestingly, we found that breakpoints of <I>ALK</I> are evenly distributed mainly in intron 19 and almost all of them undergo a non‐homologous end‐joining repair to generate <I>ALK</I> fusions. We also discovered four novel somatic <I>ALK</I> mutations in NSCLC (T1151R, R1192P, A1280V, and L1535Q) that confer primary resistance; all of them showed strong resistance to ALK inhibitors, as G1202R does. Through targeted deep sequencing, we discovered three novel <I>ALK</I> fusion partners (<I>GCC2</I>, <I>LMO7</I>, and <I>PHACTR1</I>), and different <I>ALK</I> fusion partners showed different intracellular localization. With our findings that the <I>EML4–ALK</I> variants, new <I>ALK</I> somatic mutations, and novel <I>ALK</I>‐fusion partners may affect sensitivity to ALK inhibitors, we stress the importance of targeted therapy to take the <I>ALK</I> molecular profiling into consideration. Copyright © 2017 Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd.</P>
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