Implication on the role of oxygen concentration in the development of blood-brain barrier : Involvement of soluble factors derived form astrocytes under hypoxia/reoxygenation = 산소농도에 의한 성상세포의 뇌혈액관문 분화 유도 기전에 관한 연구
저자
발행사항
부산 : 부산대학교 일반대학원, 2000
학위논문사항
Thesis(master's)-- 부산대학교 일반대학원: 分子生物學科 2000
발행연도
2000
작성언어
영어
주제어
KDC
472.88 판사항(4)
발행국(도시)
대한민국
형태사항
35p. : ill. ; 26 cm.
DOI식별코드
소장기관
뇌혈관의 혈관내피세포는 다른 기관에서는 볼 수 없는 뇌혈액관문(blood-brain barrier, BBB) 이라는 특수한 형태의 혈관으로 이차 분화되어 있다. 이는 중추신경계를 외부의 혈액환경으로부터 보호하는 기능을 가지며, 중추신경계라는 특수한 환경이 이러한 분화를 유도한다고 알려져 있다. 특히 뇌혈관 주위를 감싸고 있는 성상세포(astrocytes)가 뇌혈관의 분화와 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀져 있으나, 뇌혈관 분화를 유도하는 상위신호나 그 기작에 대해서는 알려져 있지 않다.
따라서 본 실험에서는 초기 뇌 발생과정 중 혈관신생과 성상세포 분화의 시기가 상당히 일치되고 또한, 저산소상태(hypoxia)가 병적 상태에서 뿐만 아니라 발생과정에서도 혈관신생의 중요한 신호로 작용한다는 사실을 근거로 성상세포 증식에 의한 저산소상태가 뇌 혈관신생을 촉진하고, 이후 혈관형성에 따른 reoxygenation이 뇌 특이적 혈관의 분화를 유도할 것이라는 가설을 세우고 이를 검증하고자 하였다.
성상세포로부터 분비된 인자가 BBB분화를 유도하는 것으로 알려져 있으므로, 성상세포를 hypoxia와 hypoxia/reoxygenation에서 배양하여 얻은 astrocutes conditioned medium(ACM)을 사용하여 산소농도 변화에 의한 혈관내피세포의 혈관내피세포에 처리한 후 [³H]-thymidine incorporation assay를 수행하여 혈관내피세포의 증식에 미치는 영향을 조사한 결과, hypoxic ACM(HACM)은 혈관내피세포의 증식을 촉진하는 반면, reoxygenated ACM(RACM)은 HACM에 비해 현저한 혈관내피세포 증식 억제능을 나타내었다. 한편, in vitro invasion assay와 wound migration assay를 실시한 결과, HACM은 혈관내피세포의 침윤과 이동을 촉진시키는 경향을 보였으나 유의성은 관찰할 수 없었으며, RACM은 별 다른 영향을 미치지 못한 것으로 나타났다. 다음으로 in vitro tube formation assay를 실시하여 RACM이 HACM에 비해 현저히 관생성(tubulogenesis)과 혈광망(capillary-like network)형성을 촉진함을 확인하였다. 이상의 in vitro angiogenesisassay를 이용한 실험결과, RACM은 혈관내피세포의 증식을 억제하고 관 형성을 촉진함으로써 혈관의 분화를 유도할 수 있음을 확인하였다. 또한 전지저항도를 측정하여 혈관내피세포의 관문 기능(barrier function)을 조사한 결과, RACM이 다른 대조군에 비해 전기저항도를 현저히 증가시킴을 확인하여 RACM이 혈관분화를 촉진함을 관찰하였다. RACM에서 확인한 혈관분화 유도의 기전을 분자적 수준에서 연구하기 위하여 대표적인 혈관형성의 주요 조절인자인 혈관내피세포증식인자 (VEGF)의 발현을 조사한 결과, ACM 내에 분비된 VEGF 단백질과, ACM을 처리한 혈관내피세포에서 자가 분비된 VEGF 유전자 모두 저산소상태에서 증가하였다가 reoxygenation에서는 감소함을 확인하였다.
이상의 결과로서 성상세포는 저산소상태에서는 혈관내피세포의 증식을 유도하고, reoxygenation에서는 증식은 억제시키고 분화를 촉진시킴을 관찰하였으며 산소농도 증가에 따른 VEGF의 감소도 확인하였다. 이로 미루어 보아 산소농도의 변화를 인지한 성상세포로부터 분비되는 인자가 뇌혈관신생을 뇌 혈관분화로 유도하여 뇌혈액관문을 형성하는 데 기여할 것으로 사료된다.
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