5-Fluorouracil-1-yl-3-butanone의 항암제 내성 극복에 관한 연구 = Antitumor effect of 5-fluorouracil-1-yl-3butanone alone or combined with anticancer agent
암화학요법에 대한 암세포의 약제내성을 극복하기 위한 하나의 방법으로 항암제와 그 유사체의 병용에 의한 항종양 활성의 향상이 시도되고 있다.
5-FU는 유암, 자궁암,위암 등에 사용되고 있는 fluorinated pyrimidine계 항암제이나, 암세포의 5-FU에 대한 내성이 치료에 장애가 되고 있다. 5-FU의 항종양 활성의 향상과 내성극복을 위하여 5종의 5-FU 유도체에 대하여 MTT방법으로 5-FU와의 병용에 의하여 5-FU의 활성증강을 시키는 물질을 조사한 바, 신합성물질인 5-Fouirouracil-1-yl-3-butanone(5-FUBO)에 의한 5-FU의 세포독성 증강효과가 5-FU에 감수성인 암세포에서 보다 내성인 암세포에서 병용효과가 높았으며, 5-FU뿐만아니라 임상적으로 사용되고 있는 항암제인 VCR, VBL과의 병용효과를 나타내는 흥미있는 현상을 발견하였다. 이 합성물질에 의한 VCR 내성극복은 항암제 다제내성세포를 사용하여 조사한 바, VCR과 상기의 합성물질인 5-FUBO(o.1㎍/㎖)의 병용에 의한 VCR 내성극복 정도는 다제내성도가 낮은 암세포에서는 2.4배를 나타내었으며 다제내성도가 높은 세포에서는 11배로서 그 효과가 현저히 높은 것으로 확인하였다.
이와 같이 5-FUBO는 5-FU뿐만 아니라 vinca alkaloid계 항암제인 VCR, VBL과의 병용효과를 나타내는 매우 흥미있는 합성물질로서, 이 물질이 항암제 다제내성 변이주에서 발현하는 MDR1 유전자의 발현을 농도의존적으로 억제하였다.
The potentiation effect of anticancer agents by their analogues is one of the possible strstergies for overcoming cellular resistance to chemotherapy. 5-Fouirouracil(5-FU)is a fluorinated pyrimidine which has been used in the treatment of gastrointestinal, breast and ovarian cancers. In attempts to improve the efficasy of 5-FU and overcome 5-FU resistance, We enaluated the sensitizing effect om 5-FU-induced cytotoxicity of various newly synthesized 5-FU derivatives by means of a colormetric MTT assay. 5-Fouirouracil-1-yl-3-butanone(5-FUBO), a newly synthesized 5-FU derivative, potentiates the cytotoxicity of 5-FU in 5-FU resistant mutant to a greater extent than drug-sensitive parental cells. Also, it potentiates the cytotoxic activity of clinically useful antitumor agents such as vincristine(VCR) and vinblastine(VBL).
Overcoming by VCR resistance by 5-FUBO was investigated by using multidrug resistant (MDR) cells, VCR cytotoxicity was potentiated 2.4 fold in low-grade MDR cells compared with parental cells by 5-FUBO at o.1㎍/㎖ . In MDR P388(P388/M) cells, 5-FUBO gene inhibited the epression of MDR1 gene in dose-dependent manner.
It may be noteworthy the cytotoxicity of structurally different anticancer agents were more potentiated drug resistant mutant to a greater extent than the parental cells.
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