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Tumor Microenvironment Remodeling by Intratumoral Oncolytic Vaccinia Virus Enhances the Efficacy of Immune-Checkpoint Blockade
저자
Chon, Hong Jae ; Lee, Won Suk ; Yang, Hannah ; Kong, So Jung ; Lee, Na Keum ; Moon, Eun Sang ; Choi, Jiwon ; Han, Eun Chun ; Kim, Joo Hoon ; Ahn, Joong Bae ; Kim, Joo Hang ; Kim, Chan
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2019
작성언어
-등재정보
SCI,SCIE,SCOPUS
자료형태
학술저널
수록면
1612-1623(12쪽)
제공처
소장기관
<P><B>Purpose:</B></P><P>Cancer immunotherapy is a potent treatment modality, but its clinical benefit depends on the tumor's immune profile. Here, we used mJX-594 (JX), a targeted and GM-CSF–armed oncolytic vaccinia virus, as a strategy to remodel the tumor microenvironment (TME) and subsequently increase sensitivity to αPD-1 and/or αCTLA-4 immunotherapy.</P><P><B>Experimental Design:</B></P><P>The remodeling of the TME was determined using histologic, flow-cytometric, and NanoString immune profiling analyses. JX was intratumorally injected into implanted Renca kidney tumors or <I>MMTV-PyMT</I> transgenic mouse breast cancers with or without αPD-1 and/or αCTLA-4. Various combination regimens were used to evaluate immunotherapeutic anticancer responses.</P><P><B>Results:</B></P><P>Intratumoral injection of JX remodeled the TME through dynamic changes in the immune system, as shown by increased tumor-infiltrating T cells and upregulation of immune-related gene signatures. This remodeling induced conversion of a noninflamed tumor into an inflamed tumor. JX virotherapy led to enhanced abscopal effects in distant tumors, with increased intratumoral infiltration of CD8<SUP>+</SUP> T cells. A depletion study revealed that GM-CSF is an indispensable regulator of anticancer efficacy of JX. Dual-combination therapy with intratumoral JX and systemic αPD-1 or αCTLA-4 further enhanced the anticancer immune response, regardless of various treatment schedules. Of note, triple combination immunotherapy with JX, αPD-1, and αCTLA-4 elicited the most potent anticancer immunity and induced complete tumor regression and long-term overall survival.</P><P><B>Conclusions:</B></P><P>Our results show that intratumoral JX treatment induces dramatic remodeling of the TME and more potently suppresses cancer progression with immune-checkpoint blockades by overcoming resistance to immunotherapy.</P>
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