Cudrania tricuspidata water extract improves obesity-induced hepatic insulin resistance by the suppression of ER stress and inflammation
저자
발행사항
용인 : 경희대학교 동서의학대학원, 2015
학위논문사항
학위논문(박사)-- 경희대학교 동서의학대학원 : 의학영양학과 2015. 2
발행연도
2015
작성언어
영어
DDC
610 판사항(20)
발행국(도시)
경기도
형태사항
241 p. : 삽도 ; 26 cm
일반주기명
경희대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
지도교수:이정민
각장마다 참고문헌 포함
소장기관
본 연구에서는 비만 및 과잉 에너지 섭취가 간의 소포체 스트레스와 감염을 유발하여 간 인슐린 저항성에 영향을 미친다는 가설에 의하여 진행되었으며, 꾸지뽕 추출물이 이러한 가설에서 어떠한 효능을 미치는지 확인하고자 하였다. 비만에 의하여 당뇨가 유발되는 동물모델의 간 조직에서는 소포체 스트레스와 감염 관련 인자들의 발현이 증가되었음을 확인하였다. 꾸지뽕 추출물의 투여는 비만과 당뇨의 발생을 유의적으로 억제시켰을 뿐만 아니라, 간 조직의 소포체 스트레스와 감염 관련 인자들의 발현을 유의적으로 감소시켰음을 확인하였다. 꾸지뽕 추출물이 간 소포체 스트레스와 감염에 직접적인 영향을 미치는지 알아보기 위하여, 소포체 스트레스 유발 HepG2 세포와 감염 유발 HepG2 세포에서 꾸지뽕 추출물이 미치는 영향을 살펴보았다. 또한 꾸지뽕 추출물에 포함된 대표적인 플라보노이드인 quercetin과 kaempferol의 함량을 측정하여 세포실험에서 꾸지뽕 추출물 효능과 비교 및 관찰하였다. 그 결과, 소포체 스트레스 유발 세포와 감염 유발 세포에서 모두 인슐린 저항성을 유발하였으며, 꾸지뽕 추출물의 처리는 소포체 스트레스와 감염 관련 인자들의 발현과 인슐린 저항성을 유의적으로 감소시켰음을 확인하였다. 반면 quercetin과 kaempferol을 처리한 군에서는 부분적으로 소포체 스트레스와 감염 인자들의 발현을 감소시켰으며, kaempferol보다는 quercetin의 억제 효능이 더 높았음을 확인하였다. 따라서 결과적으로 꾸지뽕 추출물은 간 소포체 스트레스와 감염의 억제 효능에 의하여 인슐린 저항성의 유발을 감소시켰으며 이는 꾸지뽕 추출물의 kaempferol보다는 quercetin의 효과에 의한 결과라고 예상할 수 있었다.
더보기The liver plays a unique role in the regulation of glucose homeostasis by maintaining the blood glucose concentration in a normal range. However, impaired insulin action in the liver determines insulin resistance characterized by an impaired ability of insulin to inhibit glucose output. Obesity is a major factor in the development of insulin resistance, but the molecular mechanisms underlying obesity and hepatic insulin resistance are controversial. Recent studies found that inflammatory signals, including those produced by excess lipids, in an obese state can stimulate endoplasmic reticulum (ER) stress and inflammation in several cells and play key roles in insulin resistance. In this study, we investigated the associations among hepatic insulin resistance, ER stress, and inflammation in obesity and the effect of water extract from Cudrania tricuspidata leaves (CTL) on hepatic insulin resistance induced by ER stress and inflammation in db/db mice. The mice were randomly divided into four groups: a normal control group (C57BL/6J), a control group (C57BL/6J db/db), a CTL 100 group (C57BL/6J db/db mice fed a dietary supplement of 100 mg/kg of CTL), and a CTL 300 group (C57BL/6J db/db mice fed a dietary supplement of 300 mg/kg of CTL). After 8 weeks, we performed an oral glucose tolerance test (OGTT), after which the mice were sacrificed. We measured the levels of serum glucose, triglyceride, total cholesterol, LDL/VLDL cholesterol, and HDL cholesterol. We confirmed the expression of proteins and mRNA associated with ER stress and inflammation by a Western blot and real-time PCR. The C57BL/6J-db/db mice developed obesity and hyperglycemia, and the ER stress response was activated in the livers of the of C57BL/6J db/db mice by increases in phosphorylation of eIF2α IRE1α, and IRS-1 serine, as well as mRNA expression of ATF4, JNK, C/EBPα, and CHOP. The results revealed significant increases in the expression of proinflammatory cytokines and CRP, as well as NF-κB phosphorylation, in the 57BL/6J db/db mice. Interestingly, there was a marked decrease in the activation of the hepatic ER stress response in the livers of the C57BL/6J db/db mice treated with CTL due to decreases in the phosphorylation of eIF2α IRE1α, and IRS-1 serine and decreases in the mRNA expression of ATF4, JNK, C/EBPα, and CHOP. Dietary supplementation with CTL also induced a statistically significant decrease in the expression of proinflammatory cytokines, CRP, and NF-κB phosphorylation. Overall, these results suggest that CTL can improve hepatic insulin resistance and hyperglycemia by controlling obesity induced-ER stress and inflammation in the liver and that CTL may be a useful agent in treating hyperglycemia.
더보기Hepatic ER stress and inflammation are associated with several metabolic conditions, including obesity and hyperglycemia. In the present study, we investigated the effects of Cudrania tricuspidata leaves water extract (CTL) on ER stress and inflammation-induced hepatic insulin resistance in HepG2 cells. The HepG2 cells were treated with 300 and 500 µg/mL of CTL, followed immediately by stimulation with 100 nM of thapsigargin for ER stress induction or 1 ng/mL of TNF-α for inflammation induction for 24 h. There was a marked increase in the activation of the ER stress response in the thapsigargin-stimulated control group and the TNF-α-stimulated control group due to increases in the phosphorylation of eIF2α, IRE1α, and JNK, as well as increases in the mRNA expression of ATF4 and CHOP compared with the normal control group. In addition, there was a marked increase in the expression of NF-κB phosphorylation, proinflammatory cytokines, and CRP in the thapsigargin-stimulated control group and the TNF-α-stimulated control group. The CTL treatment interrupted insulin resistance by suppressing ER stress, the inflammation response, and the inhibition of IRS signaling in both thapsigargin-stimulated HepG2 cells and TNF-α-stimulated HepG2 cells. We suggest that CTL can protect against ER stress and inflammation-induced hepatic insulin resistance and that it may be a useful agent in treating hyperglycemia.
더보기Inflammation-induced ER stress and ER stress-induced inflammation aggravate both ER stress and the inflammation. ER stress and inflammatory pathways directly or indirectly disrupt the metabolic functioning, including glucose and lipid metabolism, of several tissues. In the present study, we quantitated kaempferol and quercetin in CTL, and we investigated the effects of kaempferol and quercetin on ER stress and inflammation-induced hepatic insulin resistance in HepG2 cells. In CTL, the concentration of quercetin was 11.20 ± 0.16 mg/g and kaempferol was 5.07 ± 0.08 mg/g. According to the concentration of CTL (300 μg/mL and 500 μg/mL) in our previous study, the HepG2 cells were treated with 1.5 µg/mL of kaempferol, or 2.5 µg/mL of kaempferol, 3 µg/mL of quercetin, or 5 µg/mL of quercetin, followed immediately by stimulation with 100 nM of thapsigargin for ER stress induction or 1 ng/mL of TNF-α for inflammation induction for 24 h. We found a significant increase in the activation of the ER stress response, inflammation, and insulin resistance in the thapsigargin-stimulated control group and the TNF-α-stimulated control group compared with that in the normal control group. The quercetin treatment interrupted insulin resistance by suppressing ER stress, the inflammation response, and the inhibition of IRS signaling in both thapsigargin-stimulated HepG2 cells and TNF-α-stimulated HepG2 cells. However, kaempferol partially inhibited the ER stress response, inflammation, and insulin resistance. In conclusion, we suggest that the effect of CT on ER stress and inflammation-induced insulin resistance in the HepG2 cells is due to the effect of quercetin than the effect of kaempferol.
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