SCI
SCIE
SCOPUS
Tyrosinase inhibition and anti-melanin generation effect of cinnamamide analogues
저자
Ullah, Sultan ; Park, Chaeun ; Ikram, Muhammad ; Kang, Dongwan ; Lee, Sanggwon ; Yang, Jungho ; Park, Yujin ; Yoon, Sik ; Chun, Pusoon ; Moon, Hyung Ryong
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2019
작성언어
-주제어
등재정보
SCI,SCIE,SCOPUS
자료형태
학술저널
수록면
43-55(13쪽)
제공처
소장기관
<P><B>Abstract</B></P> <P>Abnormal melanogenesis results in excessive production of melanin, leading to pigmentation disorders. As a key and rate-limiting enzyme for melanogenesis, tyrosinase has been considered an important target for developing therapeutic agents of pigment disorders. Despite having an (<I>E</I>)-β-phenyl-α,β-unsaturated carbonyl scaffold, which plays an important role in the potent inhibition of tyrosinase activity, cinnamic acids have not attracted attention as potential tyrosinase inhibitors, due to their low tyrosinase inhibitory activity and relatively high hydrophilicity. Given that cinnamic acids’ structure intrinsically features this (<I>E</I>)-scaffold and following our experience that minute changes in the chemical structure can powerfully affect tyrosinase activity, twenty less hydrophilic cinnamamide derivatives were designed as potential tyrosinase inhibitors and synthesised using a Horner-Wadsworth-Emmons reaction. Four of these cinnmamides (<B>4</B>, <B>9</B>, <B>14</B>, and <B>19</B>) exhibited much stronger mushroom tyrosinase inhibition (over 90% inhibition) at 25 µM compared to kojic acid (20.57% inhibition); crucially, all four have a 2,4-dihydroxy group on the β-phenyl ring of the scaffold. A docking simulation using tyrosinase indicated that the four cinnamamides exceeded the binding affinity of kojic acid, and bound more strongly to the active site of tyrosinase. Based on the strength of their tyrosinase inhibition, these four cinnamamides were further evaluated in B16F10 melanoma cells. All four cinnamamides, without cytotoxicity, exhibited higher tyrosinase inhibitory activity (67.33 – 79.67% inhibition) at 25 μM than kojic acid (38.11% inhibition), with the following increasing inhibitory order: morpholino (<B>9</B>) = cyclopentylamino (<B>14</B>) < cyclohexylamino (<B>19</B>) < <I>N</I>-methylpiperazino (<B>4</B>) cinnamamides. Analysis of tyrosinase activity and melanin content in B16F10 cells showed that the four cinnamamides dose-dependently inhibited both cellular tyrosinase activity and melanin content and that their inhibitory activity at 25 μM was much better than that of kojic acid. The results of melanin content analysis well matched those of the cellular tyrosinase activity analysis, indicating that tyrosinase inhibition by the four cinnamamides is a major factor in the reduction of melanin production. These results imply that these four cinnamamides with a 2,4-dihydroxyphenyl group can act as excellent anti-melanogenic agents in the treatment of pigmentation disorders.</P> <P><B>Highlights</B></P> <P> <UL> <LI> Twenty cinnamamide derivatives were synthesized as potential tyrosinase inhibitors. </LI> <LI> Four cinnmamides exhibited over 90% mushroom tyrosinase inhibitions than kojic acid. </LI> <LI> In B16F10 cells, four compounds strongly decreased tyrosinase activity and melanin. </LI> <LI> In docking study, four cinnamamides bind to tyrosinase strongerly than kojic acid. </LI> </UL> </P> <P><B>Graphical abstract</B></P> <P>[DISPLAY OMISSION]</P>
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