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SCIE
SCOPUS
Novel 3,4-dihydro-4-oxoquinazoline-based acetohydrazides: Design, synthesis and evaluation of antitumor cytotoxicity and caspase activation activity
저자
Huan, Le Cong ; Tran, Phuong-Thao ; Phuong, Cao Viet ; Duc, Phan Huy ; Anh, Duong Tien ; Hai, Pham The ; Huong, Le Thi Thu ; Thuan, Nguyen Thi ; Lee, Hye Jin ; Park, Eun Jae ; Kang, Jong Soon ; Linh, Nguyen Phuong ; Hieu, Tran Trung ; Oanh, Dao Thi Kim ; Han, Sang-Bae ; Nam, Nguyen-Hai
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2019
작성언어
-주제어
등재정보
SCI,SCIE,SCOPUS
자료형태
학술저널
수록면
-
제공처
소장기관
<P><B>Abstract</B></P> <P>In search for novel small molecules with antitumor cytotoxicity via activating procaspase-3, we have designed and synthesized three series of novel (E)-<I>N</I>′-benzylidene-4-oxoquinazolin-3(4<I>H</I>)-yl)acetohydrazides (<B>5a-j, 6a-h,</B> and <B>7a-h)</B>. On the phenyl ring ò the benzylidene part, three different substituents, including 2-OH-4-OCH<SUB>3</SUB>, 4-OCH<SUB>3</SUB>, and 4-N(CH<SUB>3</SUB>)<SUB>2</SUB>, were introduced, respectively. Biological evaluation showed that the acetohydrazides in series <B>5a-j</B>, in which the phenyl ring of the benzylidene part was substituted by 2-OH-4-OCH<SUB>3</SUB> substituent, exhibited potent cytotoxicity against three human cancer cell lines (SW620, colon; PC-3, prostate; NCI-H23, lung). Most of the compounds, in this series, especially compounds <B>5c, 5b</B> and <B>5h,</B> also significantly activated caspase-3 activity. Among these, compound <B>5c</B> displayed 1.61-fold more potent than PAC-1 as caspase-3 activator. Cell cycle analysis showed that compounds <B>5b</B>, <B>5c</B>, and <B>5h</B> significantly arrested the cell cycle in G1 phase. Further apoptotic studies also demonstrated compounds <B>5b</B>, <B>5c</B>, and <B>5h</B> as strong apoptotic cell death inducers. The docking simulation studies showed that these compounds could activate procaspase <I>via</I> chelating Zn<SUP>2+</SUP> ion bound to the allosteric site of the zymogen.</P> <P><B>Highlights</B></P> <P> <UL> <LI> Novel (<I>E</I>)-<I>N</I>′-benzylidene-2-(4-oxoquinazolin-<I>3(4H)-yl</I>)acetohydrazides were synthesized. </LI> <LI> The acetohydrazides <B>5a-i</B> exhibited potent cytotoxicity against three human cancer cell lines. </LI> <LI> A number of cytotoxic compounds exhibited good caspase activation activity. </LI> <LI> The cytotoxic compounds were shown to arrest cells at G1 phase. </LI> <LI> The cytotoxic compounds were shown as strong apoptotic inducers. </LI> </UL> </P> <P><B>Graphical abstract</B></P> <P>[DISPLAY OMISSION]</P>
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