SCOPUS
Ethanol-induced PGE<sub>2</sub> up-regulates Aβ production through PKA/CREB signaling pathway
저자
Gabr, Amr Ahmed ; Lee, Hyun Jik ; Onphachanh, Xaykham ; Jung, Young Hyun ; Kim, Jun Sung ; Chae, Chang Woo ; Han, Ho Jae
발행기관
학술지명
권호사항
-
발행연도
2017
작성언어
-주제어
등재정보
SCOPUS
자료형태
학술저널
수록면
2942-2953(12쪽)
제공처
<P><B>Abstract</B></P> <P>Ethanol abuse aggravates dementia-associated cognitive defects through the progression of Alzheimer's disease (AD) pathophysiology. Beta-site APP-cleaving enzyme 1 (BACE1) has been considered as a key regulator of AD pathogenesis by controlling amyloid beta peptide (Aβ) accumulation. In addition, previous studies reported that endoplasmic reticulum (ER) stress and neuroinflammation have been proposed in ethanol-induced neurodegeneration. Thus, we investigated the role of ER stress and PGE<SUB>2</SUB>, a neuroinflammation mediator, in the ethanol-stimulated BACE1 expression and Aβ production. Using the human-derived neuroblastoma cell line SK-N-MC, the results show that ethanol up-regulated BACE1 expression in a dose-dependent manner. Ethanol stimulated reactive oxygen species (ROS) production, which induced CHOP expression and eIF2α phosphorylation. PBA (an ER stress inhibitor) attenuated the ethanol-increased cyclooxygenase-2 (COX-2) expression and PGE<SUB>2</SUB> production. By using salubrinal (an eIF2α dephosphorylation inhibitor) or <I>EIF2A</I> siRNA, we found that eIF2α phosphorylation mediated the ethanol-induced COX-2 expression. In addition, COX-2-induced BACE1 up-regulation was abolished by NS-398 (a selective COX-2 inhibitor). And, PF-04418948 (an EP-2 receptor inhibitor) pretreatment reduced ethanol-induced PKA activation and CREB phosphorylation as well as ethanol-stimulated Aβ production. Furthermore, 14-22 amide (a PKA inhibitor) pretreatment or <I>CREB1</I> siRNA transfection suppressed the ethanol-induced BACE1 expression. In conclusion, ethanol-induced eIF2α phosphorylation stimulates COX-2 expression and PGE<SUB>2</SUB> production which induces the BACE1 expression and Aβ production via EP-2 receptor-dependent PKA/CREB pathway.</P> <P><B>Highlights</B></P> <P> <UL> <LI> Ethanol induces BACE1 expression and Aβ production. </LI> <LI> Ethanol-produced ROS stimulates eIF2α phosphorylation and CHOP expression. </LI> <LI> ER stress enhanced by ethanol stimulates COX-2-mediated PGE2 production, which is critical for BACE1 expression. </LI> </UL> </P> <P><B>Graphical abstract</B></P> <P>[DISPLAY OMISSION]</P>
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