SCOPUS
SCIE
A Novel Small-Molecule Inhibitor Targeting the IL-6 Receptor β Subunit, Glycoprotein 130
저자
Hong, Soon-Sun ; Choi, Jung Ho ; Lee, Sung Yoon ; Park, Yeon-Hwa ; Park, Kyung-Yeon ; Lee, Joo Young ; Kim, Juyoung ; Gajulapati, Veeraswamy ; Goo, Ja-Il ; Singh, Sarbjit ; Lee, Kyeong ; Kim, Young-Kook ; Im, So Hee ; Ahn, Sung-Hoon ; Rose-John, Stefan ; Heo, Tae-Hwe ; Choi, Yongseok
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2015
작성언어
-등재정보
SCOPUS,SCIE
자료형태
학술저널
수록면
237-245(9쪽)
제공처
<P>IL-6 is a major causative factor of inflammatory disease. Although IL-6 and its signaling pathways are promising targets, orally available small-molecule drugs specific for IL-6 have not been developed. To discover IL-6 antagonists, we screened our in-house chemical library and identified-LMT-28, a novel synthetic compound, as a candidate IL-6 blocker. The activity, mechanism of action, and direct molecular target of LMT-28 were investigated. A reporter gene assay showed that LMT-28 suppressed activation of STAT3 induced by IL-6, but not activation induced by leukemia inhibitory factor. In addition, LMT-28 downregulated IL-6-stimulated phosphorylation of STAT3, gp130, and JAK2 protein and substantially inhibited IL-6-dependent TF-1 cell proliferation. LMT-28 antagonized IL-6-induced TNF-alpha production in vivo. In pathologic models, oral administration of LMT-28 alleviated collagen-induced arthritis and acute pancreatitis in mice. Based on the observation of upstream IL-6 signal inhibition by LMT-28, we hypothesized IL-6, IL-6R alpha, or gp130 to be putative molecular targets. We subsequently demonstrated direct interaction of LMT-28 with gp130 and specific reduction of IL-6/IL-6R alpha complex binding to gp130 in the presence of LMT-28, which was measured by surface plasmon resonance analysis. Taken together, our data suggest that LMT-28 is a novel synthetic IL-6 inhibitor that functions through direct binding to gp130.</P>
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