Differentiated human eosinophilic leukemia EoL-1 cells support M2 phenotype differentiation of THP-1 cells through TLR4 stimulation by palmitic acid
저자
발행사항
인천 : 가천대학교 대학원, 2020
학위논문사항
학위논문(석사)-- 가천대학교 대학원 : 의학 2020. 2
발행연도
2020
작성언어
영어
주제어
발행국(도시)
인천
형태사항
; 26 cm
일반주기명
지도교수: 정윤재
UCI식별코드
I804:23001-200000291453
소장기관
Eosinophils are innate immune cells, accounting for 1-2% of peripheral blood leucocytes. Recently, eosinophils have been actively studied for regeneration of tissue and regulation of homeostasis of metabolism, such as macrophage polarization toward M2 phenotype.
The aim of this study was to develop an in vitro model for eosinophil-macrophage interactions under the hypothesis that the various roles of eosinophils are due to the interaction with macrophages.
Differentiation of human eosinophil cell line (EoL-1) with butyric acid led to increased expression of toll-like receptors (TLRs). Among cognate ligands to those increased TLRs, lipopolysaccharide (LPS) or palmitic acid significantly increased mRNA expression of inflammatory cytokines in differentiated EoL-1 cells. Notably, palmitic acid-treated differentiated EoL-1 showed significantly up-regulated expression of IL5, IL3, and GATA binding protein 3 compared to LPS-treated one.
To evaluate functional significance of TLR4 ligands-treated EoL-1 cells on macrophage polarization, M0-differentiated THP-1 cell line was treated with conditioned media (CM) collected from differentiated EoL-1 cells stimulated with LPS or palmitic acid. Expression of M1 macrophage and M2 macrophage-related markers was significantly increased in M0-differentiated THP-1 cells following CM treatment from LPS-stimulated and palmitic acid-stimulated EoL-1, respectively. Additionally, I checked white adipose tissue of C57BL/6 mice after 12 week-treatment of chow or high-fat diet (HFD), and HFD-fed mice showed decreased eosinophils and M2 macrophages with increased M1 macrophages compared to chow diet-fed mice.
These observations indicate that eosinophils interact with macrophage through TLR4 stimulation, and the type of TLR4 ligands may determine eosinophil-induced polarization of macrophage into either M1 or M2. In addition, presence of eosinophils is critical for the maintenance of M2 macrophage as evidenced by decreased eosinophils and M2 macrophages in the white adipose tissue of HFD-fed mice. Collectively, I propose that treatment strategy modulating microenvironment milieu or increasing eosinophils would be beneficial for inducing M2 macrophage polarization.
호산구는 말초혈액 백혈구의 1-2%를 차지하는 선천면역세포로 최근 조직 재생, 대사 항상성 조절과 연관된 호산구의 새로운 기능에 대해 활발히 연구되고 있다. 본 연구에서는 호산구의 세포간 상호작용이 이처럼 다양한 기능의 근간이 될 것이라는 가설을 가지고 호산구와 함께 선천면역의 중요한 역할을 담당하는 대식세포와의 상호작용에 초점을 두어 접근하였다.
본 연구에서는 첫 번째로 호산구 분화 모델을 이용하여 호산구와 대식세포의 상호작용을 분석하는 것을 계획하였으며, 구체적으로 호산구가 대식세포의 분화와 염증 반응에 어떠한 역할을 하는지 분석하였다.
문헌조사와 기초 실험을 통해 호산구 세포주 EoL-1 및 뷰티릭산으로 로 분화 유도한 EoL-1 세포주를 사용하였으며, 대식세포의 세포주는 THP-1 세포주를 이용하였다.
연구 결과 톨유사수용체(TLR) 4 리간드인 lipopolysaccharide(LPS)와 팔미트산을 처리하여 배양한 EoL-1 세포주에서 IL1B, TNF 등을 포함한 사이토카인의 세포 내 발현이 대조군에 비해 유의미하게 증가되었으며 TLR4 리간드로 자극된 EoL-1 세포주의 배양액에 포함되어 있는 사이토카인을을 확인한 결과, LPS를 처리한 분화 호산구 세포주는 Th1 염증성 사이토카인, 팔미트산을 처리한 분화 호산구는 Th2 염증성 사이토카인에 편중된 특성을 나타내었다.
M0 상태의 THP-1 대식세포주에 LPS 처리된 호산구 세포주 배양액 또는 팔미트산을 처리한 호산구 세포주의 배양액을 처리하면 각각 M1 또는 M2 쪽에 편중된 대식세포 분화 특성을 보였다.
추가적으로 비만 유도 C57BL/6 마우스의 지방 조직을 대상으로 분석한 결과 호산구 분획이 감소하고 M2 대식세포 감소 및 M1 대식세포 분획의 증가가 나타나는 것을 확인하였으며, 이를 통해 EoL-1 세포주가 조직 내 호산구의 역할과 대식세포와의 상호작용을 통한 염증 반응의 매개에 대한 연구를 위한 호산구 실험모형으로 활용될 수 있음을 확인하였다.
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