(The) expressions of Cux1 and Cux2 are associated with cognitive deficits in Toll-like receptor 2 knockout mice as a schizophrenia model
저자
발행사항
서울 : 경희대학교 대학원, 2021
학위논문사항
학위논문(박사)-- 경희대학교 대학원 : 나노의약생명과학과 2021. 8
발행연도
2021
작성언어
영어
주제어
DDC
570-A 판사항(22)
발행국(도시)
서울
형태사항
ix, 73 p. : 삽화 ; 26 cm
일반주기명
경희대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
지도교수: 류종훈
참고문헌: p. 67-71
UCI식별코드
I804:11006-200000500051
소장기관
조현병(schizophrenia)은 약 1% 정도의 인구에서 발병하는 정신신경질환 중 하나로서, 양성, 음성증상과 인지기능 장애가 주된 특징으로 나타난다. 주요 증상 중 인지기능 장애는 다른 정신병적 증상(양성과 음성증상)이 나타나기 수년전부터 나타나는 것으로 알려져 조현병 발병의 예측인자로서 제시되고 있다. 조현병의 인지기능 장애는 주로 발달과정의 문제로 신경세포 수상돌기의 추(dendritic spine)의 감소로 인한 흥분성 신경(excitatory neuron)의 구조적, 기능적 감소가 주요 원인으로 제시되고 있다. 본 연구에서는 dendritic spine과 신경세포 발달에 관련된 유전자로 알려진 Cut-like homeobox(CUX) 1과 2가 조현병의 인지기능 장애에 어떠한 관련이 있는지 알아보고자, 조현병 환자의 단일염기 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP) 분석 및 톨 유사 수용체(Toll-like receptor, TLR)2 결손 동물을 이용하여 연구를 진행하였다. 조현병 환자의 SNP 분석에서 CUX1과 CUX2, 그리고 TLR2의 특정 SNP 조합이 조현병의 집중력결핍(poor concentration)증상에 위험인자로서 작용할 가능성을 확인하였다. 더 나아가 TLR2 결손 쥐에서 Cux1과 Cux2의 발현감소로 인한 dendritic spine의 밀도 감소, N-methyl-D-aspartate(NMDA) 수용체의 발현 감소와 신경세포의 기능적 감소를 분자생물학적, 전기생리학적 방법을 이용하여 확인하였다. 또한, TLR2 결손 쥐에서 나타난 신경세포의 구조적, 기능적 변화가 인지기능 및 다른 정신병적 임상표현형 발현에 어떠한 영향을 주는지 확인하고자 5주령, 10주령의 쥐를 이용하여 행동실험을 진행하였다. 그 결과 5주와 10주령의 쥐 모두에서 정상동물에 비해 인지기능이 감소되어있음을 확인하였지만, 조현병 환자의 임상표현형 중 과잉행동, 공격성과 사전자극억제능의 결손은 10주령 이상의 동물에서만 나타나는 것을 확인하였다. 이러한 행동학적 변화는 조현병 환자에서 나타나는 현상과 유사하며, 정신병적 조현병 유사행동들은 신경세포의 변형, 과도한 면역반응, 신호전달체계 이상으로 인한 것을 확인하였다. CUX1과 CUX2의 조현병 진단에 이용가능한 생물표시자(biomarker) 가능성을 파악하기 위하여, TLR2 결손 쥐의 말초혈액단핵세포(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)에서의 Cux1과 Cux2의 발현변화를 확인한 결과, TLR2 결손 쥐의 뇌에서와 유사하게 PBMC에서도 Cux1과 Cux2의 발현이 저하됨을 확인하여, 진단 biomarker로서 가능성을 확인하였다. 이러한 결과들은 CUX1과 CUX2가 TLR2 유전자와 함께 조현병의 인지기능장애의 주된 증상인 집중력겹핍증상에 관련되어있음을 시사한다.
더보기Cognitive impairments in schizophrenia have been focused on the aspect as a predictor of schizophrenia psychosis-related symptoms. Abnormal development process, such as loss of dendrite spines, degeneration of excitatory neurons, causes cognitive dysfunction and induces the onset of schizophrenia. In the present study, I found that cSNP of CUX1 and CUX2 combined with TLR2 showed the high synergistic effect as a risk factor of poor concentration symptom of schizophrenia. In addition, I observed the low expression levels of Cux1 and Cux2 were observed in TLR2 KO mice, with the loss of dendrite spines and synaptic function from the early time at 5 weeks old. Concomitantly, abnormal synaptic function and dendrite morphology induced the longitudinal deficit of cognitive functions in TLR2 KO mice, as shown in schizophrenia patients. However, hyperactivity, sensorimotor gating deficits and aggressive behaviors were only occurred from late time, but not at 5 weeks old of TLR2 KO mice, which would be explained by the late onset of enhanced neuronal deformation, inflammatory signs and abnormalities of signal transduction. Moreover, I examined the coordination of expression levels of Cux1 and Cux2 in the cortex and PBMCs, suggesting the possibility of Cux1 and Cux2 as a diagnostic marker for poor concentration and cognitive dysfunction of schizophrenia from using the peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). These results suggest that CUX1 and CUX2 would play crucial roles in the poor concentration symptoms of schizophrenia with TLR2 gene.
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