Poly(L-arginine) surface functionalized manganese oxide nanocomplex for NO-based anticancer immune responses and MR imaging
저자
발행사항
Seoul : Graduate School, Yonsei University, 2017
학위논문사항
학위논문(석사) -- Graduate School, Yonsei University Department of Chemical and Biomolecular Engineering 2017.8
발행연도
2017
작성언어
영어
주제어
발행국(도시)
서울
기타서명
Nitric oxide에 의한 항암면역 치료와 MRI 조영제로의 응용을 위한 폴리(엘-아르기닌) 산화망간 나노복합체의 합성 및 특성 연구
형태사항
viii, 39장 : 삽화 ; 26 cm
일반주기명
지도교수: Seungjoo Haam
소장기관
Anti-cancer immunotherapy has shown promising treatment effects and drawn much attention for many researchers as a replacement for conventional cancer treatment such as surgical operations, chemical treatments, and chemotherapy. Among the innate and adaptive immune cells recruited to the tumor site, macrophages are particularly abundant and are present at all stages of tumor progression. Tumor associated macrophages (TAM) can be reprogrammed from anti-inflammatory M2 macrophage to inflammatory M1 macrophage in response to cationic polymer-triggered stimulation. Nitric oxide generated by inducible nitric oxide synthase (iNOS), which is a characteristic feature of M1 macrophage, produces versatile effects including inhibition of cell growth and apoptosis of tumor cells. In this study, we designed and synthesized nanoparticle system for nitric oxide (NO)-based anticancer immunotherapy. We utilized cationic poly (L-arginine) (PLR) to convert the functional phenotype of tumor associated macrophage and source of substrate for iNOS to produce a high concentration of NO. The cytotoxicity caused by cationic properties of PLR was reduced from surface modification by biocompatible hyaluronic acid. Also, the manganese ions released from these nanocomplexes could promote the increase of iNOS expression in macrophages and enhance the T1 weighted MR imaging. In particular, our results illustrated the notable therapeutic effects, such as growth inhibition and apoptotic event of tumor cells, derived from interrelations between RAW264.7 macrophages and nanocomplex. Our newly designed multifunctional poly (L-arginine) assisted manganese nanocomplex seems to hold promise as an NO-mediated antic-cancer immunotherapy.
더보기항암 면역 치료는 종래의 암 치료에 대한 대체 방안으로 많은 관심을 모으고 있다. 암세포 미세환경에 계속적으로 노출되어 활성화된 대식세포들은 M2 형질을 지니고 있어 암세포 성장, 혈관 생성 촉진 등의 역할을 한다. M2 대식세포가 양이온성 고분자와 반응 시 반대로 염증반응, 면역반응 촉진 등의 종양 사멸에 도움을 주는 M1 형질의 대식세포로 전환이 가능하다. 본 연구에서는 Poly(L-arginine)과 Hyaluronic acid이 도입된 산화망간 나노입자 (hpMNC)를 제조하여 암세포 환경의 면역세포에 작용하는 새로운 형태의 나노복합체를 설계, 합성하고 합성된 나노복합체의 효과적인 항암효과 및 T1 조영제로서의 기능을 연구하였다. 양이온성인 Poly(L-arginine)는 M2에서 M1으로의 형질 전환 뿐 아니라 M1 대식세포의 특이적인 종양 사멸 기전인 질산 발생의 기질로서 작용하도록 도입하였다. 또한 생체적합성이 우수한 hyaluronic acid을 나노복합체 표면에 도입함으로써 cationic polymer로 인해 발생할 수 있는 입자의 세포독성을 줄여 생체 내의 안정성을 높였다. hpMNC를 처리한 M2 대식세포의 사이토카인과 유전자 발현 분석을 통해 형질 전환 여부를 확인하였고 나노복합체의 최적의 농도에서 질산 발생이 증가함을 확인하였다. 암세포에 단순히 hpMNC만 처리할 때와 대식세포와 함께 적용할 때의 세포독성 실험 비교를 통하여 hpMNCs가 면역작용을 통한 항암효과를 나타냄을 입증하였다. MRI 분석을 통해 암세포 환경에서 hpMNCs의 효과적인 T1-weighted 조영제로서의 역할을 확인하였다. 위 연구 결과를 토대로 대식세포의 효과적인 형질 전환과 암 미세환경에 감응하는 MRI 조영제의 개발에 성공하였고 이를 통해 향상된 기능의 산화 질산 기반의 항암 면역치료와 암 진단 효과를 기대한다.
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