Development and Evaluation of Novel Analogues of DEET and Prodrugs of Salicylic Acid for Topical Application
저자
발행사항
경산 : 영남대학교 대학원, 2011
학위논문사항
Thesis(doctoral)-- 영남대학교 대학원 : 약학 약학 2011. 8
발행연도
2011
작성언어
영어
주제어
발행국(도시)
대한민국
형태사항
; 26 cm
일반주기명
지도교수: 용철순
지도교수: 유봉규
소장기관
Abstract part-1
모기나 파리 등의 매개체를 통한 질병은 아프리카 및 동남아시아에서 주요한 사망원인 중의 하나다. 따라서 효과적인 모기퇴치제의 개발이 필요하다. 현재 대부분의 모기퇴치제 효능 평가는 인체 및 척추동물의 혈액을 주로 사용하고 있으나, 인공혈액과 피부 대체물을 이용한 효과적이고 안전한 in-vitro 효능 평가 방법은 이상적인 모기퇴치제의 개발을 촉진할 수 있을 것이다. 또한, 피부투과도를 측정하여 모기퇴치제의 안전성을 평가할 수 있었다. N,N-Diethyl-meta-toluamide (DEET) 와 그 유도체에 대한 유효성 검증을 바탕으로 한 새로운 효능평가 방법은 모기퇴치제 후보물질을 시험하는데 도움이 된다. 본 연구에서는 DEET와 및 5 종류의 유도체를 합성하여 평가하였으며, 인공혈액과 콜라겐 막을 이용한 효과적인 in-vitro 효능평가 방법을 validation하는 데 이용되었다. Aedes aegypti 모기 퇴치 효과는 DEET 유도체의 지용성 및 피부투과도와 상관관계를 나타내었다. 새로운 in-vitro 효능평가 방법은 유의성 있는 재현성을 보였다 (높은 농도에서는 10% 미만의 상대표준편차를 보임). 5 종류의 DEET 유도체 중 4개의 물질이 DEET와 비슷하거나 더 나은 모기퇴치 효과를 나타내었. 모기퇴치 효과는 유도체의 지용성과 직선성의 관계를 나타내었으며, 모기퇴치 효능이 강할수록 피부 투과도가 높은 것을 알 수 있었다. 대체혈액과 콜라겐 막을 이용하는 새로운 in – vitro 효능 시험법으로 유의성 있게 모기 퇴치제를 평가할 수 있었다. 피부 투과도 및 지용성에 대한 특성을 모기 퇴치제의 후보물질을 시험하기 전에 고려하는 것이 필요함을 알 수 있었다.
Abstract part-2
본 연구에서는 살리실산의 다양한 아마이드 유도체들을 합성한 후 지용성, 화학적 안정성 그리고 효소에 의한 가수분해 등을 포함한 물리화학적 특성을 평가하였다. In vivo에서의 피부투과도 및 축적도를 정상적인 피부, 각질을 제거한 피부 및 지질을 추출한 피부를 이용하여 측정하였다. 유도체의 지용성은 곁가지의 탄소간 포화도에 비례하였다. 합성된 모든 아마이드 유도체는 acetonitrile 및 glycerin에서 상대적으로 안정하였다. 아마이드 프로드럭은 무모 마우스의 간 및 피부 균질물 모두에서 살리실산으로 변화되었다. N-dodecyl salicylamide (C12SM) 의 경우 다른 아마이드 프로드럭과 비교하여 피부투과도가 가장 적었으며, 이러한 현상은 낮은 용해도에 기인한 것으로 사료된다. 이 아마이드 프로드럭은 각질층에 매우 높은 친화도를 나타내었으며, 피부의 가장 바깥층인 stratum corneum에만 국한되어 축적되었다. 따라서 C12SM 아마이드 프로드럭이 다른 프로드럭에 비하여 가장 낮은 전신흡수를 보이므로, 보다 안전한 외용 자외선 차단제로 사용될 수 있을 것으로 사료된다.
Abstract part-1
Vector-borne diseases are still a major mortality factor in Africa and Southeast Asia and effective mosquito repellents are therefore needed. An efficient and safe in-vitro assay system using artificial blood and skin substitute could facilitate the development of novel repellents, as most assays currently rely on human subjects or vertebrate whole blood. Moreover, examining the skin permeation profiles could provide safer mosquito repellents. The new assay system could serve as an initial system for testing new repellent candidates upon validation with DEET and its analogues.N,N-Diethyl-meta-toluamide (DEET) and five analogues were synthesised and used to validate a novel in-vitro bioassay using artificial blood and collagen membrane. Repellency against Aedes aegypti was correlated with lipophilicity and skin permeation. The new in-vitro assay showed good reproducibility (interday relative standard deviation <10% at high concentrations). Four of the five DEET analogues showed repellency similar or superior to that of DEET. Repellency correlated linearly with
lipophilicity but stronger repellents tended to permeate skin better.
The new in-vitro assay using blood substitute and collagen membrane
significantly simplifies screening of possible mosquito repellents. Lipophilicity as well as skin permeation profiles should be considered before testing of compounds that are candidates for mosquito repellents.
Abstract part-2
Various amide prodrugs of salicylic acid were synthesized and physicochemical properties including lipophilicity, chemical stability and enzymatic hydrolysis were investigated , in vivo skin permeation and accumulation profiles were also evaluated using a combination of common permeation enhancing techniques such as the use of a supersaturated solution of permeants in the enhancer vehicle, lipophilic receptor solution, removal of stratum corneum and delipidization of skin. Their capacity factor values were proportional to the degree of carbon-carbon saturation in the side chain. All these amides were highly stable in acetonitrile and glycerin. Amide prodrugs were converted to salicylic acid both in hairless mouse liver and skin homogenates. For N-dodecyl salicylamide(C12SM), it gave similar lowest permeation of salicylic acid in all skins compared to other prodrugs, probably due to its low aqueous solubility. it had a high affinity for the stratum corneum and its accumulation was restricted only in the uppermost layer of skin. Thus, this amide prodrug could be a safer topical sunscreen agent with minimum potential for systemic absorption
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