Centrifugal force up-regulates type I collagen in human periodontal ligament fibroblasts via activation of ERK/JNK and AP-1-mediated signaling = 인간 치주인대섬유모세포에 있어서 기계적 자극에 의한 콜라겐 형성 및 신호전달 경로 연구
저자
발행사항
Jeonju : Chonbuk National Univ., 2008
학위논문사항
Thesis(Ph.D.) -- Graduate School of Chonbuk National Univ. Dept. of Dentistry 2008
발행연도
2008
작성언어
영어
KDC
515.122 판사항(4)
DDC
617.632 판사항(21)
발행국(도시)
전북특별자치도
형태사항
iii, 45 leaves : ill. (some col.), charts ; 26 cm
일반주기명
Bibliography: leaves 34-42.
소장기관
Type I collagen (COL I) is the predominant collagen in the extracellular matrix of periodontal ligament (PDL) and provides the PDL with the appropriate elastic properties to sustain tensile strength and to withstand masticatory loading. COL I expression in PDL fibroblasts (PLF) is sensitive to mechanical force. However, the mechanism by which PLF induce COL I to respond to mechanical force is unclear. This study examined the nature of human PLF in mediating COL I expression in response to centrifugal force. Signal transduction pathways in the early stages of mechanotransduction involved in the force-driven regulation of COL I expression were also investigated. Centrifugal force up-regulated COL I without any cytotoxicity, and activated protein kinases such as extracellular signal-regulated kinase (ERK), c-Jun N-terminal kinase (JNK), and p38 kinase. Importantly, ERK and JNK inhibitors blocked the expression of COL I but p38 kinase inhibitor had no effect. Additional experiments revealed that centrifugal force rapidly and transiently activated activator protein-1 (AP-1) through dimerization between c-Fos and c-Jun transcription factors. AP-1-DNA binding, c-Fos nuclear translocation, and c-Jun phosphorylation which had increased in the force-exposed PLF were inhibited, in part or almost completely, by ERK and JNK inhibitors. These results strongly suggest that mechanical signals are transmitted into the nucleus via ERK/JNK signaling pathways and then stimulate the expression of COL I through AP-1 activation in force-exposed human PLF.
더보기제1형 콜라겐은 치주인대의 세포외 기질을 구성하는 일차적이고도 중요한 콜라겐이며, 각종 물리적 및 생리적 자극으로부터 치주인대를 보호하는 작용을 한다. 콜라겐은 치조골 개조 및 치아 이동시 나타나는 골의 생성 및 흡수과정에 생성되는 필수적인 치주조직 구성요소이며, 치주인대섬유모세포(PLF)에 의한 제 1형 콜라겐의 생성은 기계적 자극에 민감하게 조절될 수 있다. 그러나 PLF가 기계적 자극에 대한 반응으로서 어떠한 세포 내 신호전달기전을 통해 콜라겐 형성을 촉진하는지에 대한 연구결과는 매우 부족하다. 따라서 본 연구에서는 PLF를 이용하여 기계적 자극에 따른 세포 내 콜라겐 형성변화를 확인하였으며, 아울러 기계적 자극에 의해 유도된 콜라겐 형성과 관련한 신호전달경로를 규명하고자 하였다. 실험에 사용된 PLF는 전북대학교 치과병원 교정과에 내원한 20-30대 남성환자로부터 교정을 목적으로 발거한 구치에서 확보하였다. 또한 배양된 세포에 대한 기계적 자극은 재료 및 방법에서 설명한 것과 같이 원심분리기로 약 50 g/cm2의 힘을 다양한 시간 동안 처리하였고, 실험 목적에 따라 기계적 자극 후 여러 시간에 단백질과 RNA 추출하여 분석하였다. 그 결과 기계적 자극은 어떠한 세포독성 없이 PLF의 제 1형 콜라겐 유전자 발현을 증가시겼으며, ERK, JNK 및 p38과 같은 MAPK의 인산화를 현저하게 촉진시겼다. 각각의 MAPK에 대한 억제제를 이용한 실험으로부터, ERK 및 JNK 억제제는 기계적 자극에 의한 콜라겐 유전자 발현을 현저히 억제하였으며, p38 억제제는 어떠한 유의적 효과도 나타내지 않음을 확인하였다. 한편, 기계적 자극은 PLF 내 전자인자인 AP-1의 일시적이고도 강한 활성을 유도하였으며, 이는 c-Fos와 c-Jun 구성 요소간의 동형 또는 이형결합에 의한 것으로 나타났다. 중요하게도 ERK 및 JNK 억제제는 AP-1-DNA 결합활성 뿐만 아니라 c-Jun의 인산화를 유의적으로 억제하였다. 따라서 본 연구결과를 종합해보면, 치주인대 섬유모세포에 있어서 기계적 자극에 따른 제 1형 콜라겐 합성과 관련한 신호전달경로는 1) 세포막에 있는 mechanoreceptor들에 의한 기계적 자극의 인지와 함께 세포질내로의 신호전달 이동과정, 2) 세포질에 존재하는 ERK/JNK 의존적 신호전달과정, 3) ERK/JNK 신호전달의 downstream effector로서 알려진 AP-1의 활성과정을 통해 나타날 것으로 보여진다. 그러나 기계적 자극에 대한 PLF의 콜라겐 합성과 관련한 명확한 신호전달기전을 이해하기 위해서는 ERK/JNK의 upstream regulator들에 대한 심도 있는 연구가 뒤따라야 할 것으로 사료된다. 특히 세포막 주요 mechanoreceptor들의 하나인 integrin, integrin으로부터 신호를 인지하여 MAPK와 같은 세포질 내 effector protein kinase들의 활성유도에 관여할 것으로 여겨지는 FAK와 Ras 등의 신호전달 cascade에 대한 분자 세포생물학적 연구가 중요하다.
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