Standardized flavonoid rich fraction of artemisia princeps induces apoptosis via mitochondrial pathway in human cervical adenocarcinoma hela cells
저자
발행사항
서울 : 경희대학교 대학원, 2011
학위논문사항
학위논문(석사)-- 경희대학교 대학원 : 기초의과학과 2011. 2
발행연도
2011
작성언어
영어
주제어
DDC
610 판사항(22)
발행국(도시)
서울
형태사항
49 p. : 26 cm
일반주기명
경희대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
지도교수: 이경태,조영욱
참고문헌 : p. 43-48
소장기관
Artemisia princeps 추출물과 그의 활성 성분인 eupatilin, jaceosidin, eupafolin 등의 플라보노이드가 여러 암세포주에 세포 독성 및 세포사멸 유도를 포함하는 작용을 보이는 것으로 알려져 있다. 이번 연구에서는 Artemisia princeps 에서 플라보노이드를 고함유(Flavonoid Rich Fraction of Artemisia princeps, FRAP) 하도록 추출하여 사람 자궁경부암 세포주인 HeLa 세포주에 세포사멸을 유도하는 기전을 연구하였다. 그 결과, FRAP가 염색체 응축을 유도하고, annexine V 양성인 세포가 늘어나는 것으로 미루어 보았을때, 세포사멸사가 유도됨을 알 수 있었다. 그와 더불어, FRAP는 caspase-3, 8, 9 및 PARP-1을 절편화 하였다. Caspase-3 저해제(z-DEVD-fmk), caspase-8 저해제(z-IETD-fmk), caspase-9 저해제(z-LEHD-fmk) 및 전체적인 caspase 저해제(z-VAD-fmk)는 FRAP로 유도된 annexine V 양성인 세포의 수를 통계적으로 유의하게 감소시켰다. 또한, FRAP는 MMP(mitochondrial membrane potential)를 감소시켰고, 미토콘드리아 내 존재하는 cytochrome c를 cytosol 로 방출하게 하였다. FRAP는 Bcl-2 단백질군의 단백질 양에 변화를 유도하였다. Bcl-xL의 과발현은 FRAP로 유도된 세포사멸과 MMP의 감소, caspase-3, 8, 9의 절단화 등을 통계적으로 유의하게 억제하였다. 흥미롭게도, initiator caspase 인 caspase-8 이 MMP가 감소하고 caspase-9 이 활성화 된 후 활성화되었다. Caspase-8 억제제의 전처리는 FRAP로 유도된 caspase-3의 활성화는 억제하였지만, caspase-9은 억제하지 못한 반면, caspase-3 억제제는 FRAP로 유도된 caspase-8의 활성화를 억제하였다. 이러한 결과는 caspase의 활성을 매개로 하여 미토콘드리아 의존적인 세포사 경로가 HeLa 세포주에 있어 FRAP로 유도된 세포사멸사에 있어서 중요한 역할을 하는 것임을 암시한다.
더보기Extracts of Artemisia princeps and its active constituents including eupatilin, jaceosidin, and eupafolin have been known to possess cytotoxic and apoptosis-inducing activities in several cancer cells. We extracted a flavonoid rich fraction of A. princeps (FRAP), and investigated its molecular mechanism of apoptosis in human cervical adenocarcinoma HeLa cells. This study shows that FRAP induced apoptosis as evidenced by chromatin condensation and the accumulation of positive cells for annexin V. In addition, FRAP led to the cleavage of caspase-3, -8, -9 and poly (ADP-ribose) polymerase (PARP). Caspase-3 inhibitor (z-DEVD-fmk), caspase-8 inhibitor (z-IETD-fmk), caspase-9 inhibitor (z-LEHD-fmk), and broad caspase inhibitor (z-VAD-fmk) significantly suppressed the FRAP-induced accumulation of annexin V positive cells. We further found that FRAP exhibited a loss of mitochondrial membrane potential (MMP) and the release of cytochrome c to the cytosol. FRAP also altered the expression levels of Bcl-2 family proteins. Furthermore, the overexpression of Bcl-xL significantly prevented FRAP-induced cell death, MMP changes, and activations of caspase-3, -8, -9. Interestingly, caspase-8, an initiator caspase, was activated after the loss of MMP and activation of caspase-9. Pretreatment with the caspase-8 inhibitor, z-IETD-fmk, significantly reduced the FRAP-induced cleaved form of caspase-3 but not caspase-9, whereas the caspase-3 inhibitor, z-DEVD-fmk markedly attenuated FRAP-induced cleavage of caspase-8. Taken together, these results indicate that the caspase-mediated activation of the mitochondrial death pathway plays a critical role in FRAP-induced apoptosis of HeLa cells.
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