QSAR를 이용한 급성경구독성 예측신뢰도에 관한 연구 : 기능기 중심으로 = A Study on the Prediction Reliability of Acute Oral Toxicity Using QSAR: Focusing on Functional Functions

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

The 「act on registration and evaluation of chemical substances」 was revised as of january 1, 2019. The amendment requires the importation or manufacturing of existing and new chemical substances to report their toxicity and hazardousness data to the ministry of environment in a differentiated manner based on the quantity. Issues such as economic feasibility, time efficiency, and animal ethics have arisen primarily during the process of generating data through experimentation for toxicity and hazardousness. Therefore, efforts are being made to formally accept data derived from qsar (quantitative structure-activity relationship) modeling methods as legitimate data in order to replace experimentation.
In this study, the analysis of the frequency of functional groups was conducted from the perspective of functional group occurrence to assess the extent to which qsar toxicity predictions align with reference values (experimental values), utilizing the characteristic that the structure of chemical substances is similar in terms of similarity and inherent properties, including toxicity. The research results showed that, regardless of the correlation with qsar conformity, both single functional groups and multi-functional groups (combinations) were evenly distributed. However, for certain specific functional groups (combinations), they were either very close to the reference values or fell into categories with significant deviations. Substances that structurally included both sulfenic acid and aromatic groups predominantly had qsar predictions that closely matched the reference values. In contrast, substances that possessed both halogen and carboxylic acid groups exhibited significant differences between the qsar predictions and the reference values.
By applying such accumulated data to substances where toxicity and hazardousness have not been disclosed, this study aims to contribute to the reliability of domestic qsar predictions and provide a basis for the active introduction of the qsar system.

국문 초록 (Abstract)

2019년 1월 1일부로 「화학물질 등록 및 평가 등에 관한 법률 (화학물질등록평가법)」이 재개정되었다. 개정 사항은 기존 화학물질 및 신규화학물질을 수입·제조 시, 양에 차등적으로 위해성·유해성 자료를 환경부에 신고해야 한다. 위해성·유해성 자료는 주로 실험을 통해 데이터를 생산하는 과정에서 경제적, 시간 효율적, 동물 윤리적 등과 같은 문제 이슈가 생겼다. 이에 실험을 대체하기 위해 QSAR 모델링 방법으로 도출한 데이터 자료를 정식적인 자료로 수용하기 위해 노력하고 있다.
본 연구에서는 “화학물질의 구조가 유사성과 독성을 포함한 고유특성도 비슷하다”라는 특징을 활용하여, QSAR 독성 예측값이 참값(실험값)에 일치하는 정도를 기능기 빈도분석을 관점으로 진행하였다. 연구 결과, 대부분 단일기능기와 다기능기(조합)가 QSAR 일치도와 상관 관계없이 균등히 분포하였다. 하지만 특정 기능기(조합)의 경우에는 참값에 매우 근접하거나, 매우 오차가 큰 Category에 포함되었다. 하나의 단일 물질에 구조적으로 Sulfenic acid, Aromatic을 모두 포함하고 있는 물질들은 QSAR 예측값이 참값에 근접한 물질들이 대다수였다. 이와 대조적으로 Halogen, Carboxylic acid를 함께 가지고 있는 단일물질의 경우 QSAR 예측값이 참값과 차이가 매우 큰 물질들이 많았다.
위와 같은 누적 데이터를 사용하여 유해성·위해성이 공개되지 않은 물질에 적용해 봄으로써, 국내 QSAR 예측값의 신뢰도 근거자료로 활용되어 적극적인 QSAR 제도 도입에 기여하고자 한다.

목차 (Table of Contents)

• 제1장 서론 1
• 제2장 이론적 배경 4
• 2.1 국가별 신규화학물질 등록제도 4
• 2.1.1 대한민국의 「화학물질의 등록 및 평가 등에 관한 법률」 4
• 2.1.2 척추동물 시험자료에 관한 특례 8
• 2.1.3 유럽연합(EU) REACH 9
• 2.1.4 중국의 신규화학물질 환경관리제도(China REACH) 11
• 2.1.5 각 국가의 신규화학물질 등록 관련 법안 비교 13
• 2.2 우수실험실 운영규정(Good Laboratory Practice, GLP) 14
• 2.3 QSAR 15
• 2.3.1 QSAR Modeling을 통한 독성 예측 15
• 2.3.2 국가별 QSAR 인정 범주 17
• 2.4 선행 연구 20
• 2.4.1 QSAR 신뢰도에 관한 연구 20
• 2.4.2 선행연구와의 차별성 및 연구의 방향 22
• 제3장 연구 방법 23
• 3.1 연구 절차 23
• 3.2 인체유해성 선정 25
• 3.3 QSAR S/W 선정 26
• 3.3.1 T.E.S.T Modeling 입력 변수 선정 28
• 3.4 대상물질 선정 절차 30
• 3.4.1 화학물질 데이터베이스 추출 30
• 3.4.2 대상물질 1차 스크리닝 31
• 3.5 T.E.S.T 급성경구독성(LD50) 예측 32
• 3.6 독성 정도에 따른 구분 33
• 3.7 독성예측값 정확도에 따른 데이터 분류 34
• 3.8 2차 스크리닝 35
• 3.9 기능기 분석 36
• 3.10 SVHC 후보물질 적용 38
• 제4장 연구 결과 40
• 4.1 대상물질 1차 스크리닝 및 분류 결과 40
• 4.1.1 독성 수준에 따른 분류 40
• 4.1.2 예측값과 실험값 일치도에 따른 분류 41
• 4.2 2차 스크리닝 결과 43
• 4.3 기능기 분석 결과 44
• 4.3.1 일치도가 높은 물질 빈도 비교 44
• 4.3.2 일치도가 낮은 물질 빈도 비교 47
• 4.3.3 실험군과 비교군 분석결과 비교 50
• 4.4 기능기 빈도 정량화 DB 구축 과정 54
• 4.5 SVHC 물질 적용 결과 55
• 제5장 결론 57
• 5.1 연구 요약 57
• 5.2 한계점 및 향후과제 59
• 참고문헌 60
• 부록 63