Critical Role of Lysophosphatidic Acid Receptor 1 in the Brain Damage by Permanent Middle Cerebral Artery Occlusion Supriya Tiwari : Role of LPA1 in pMCAO = 영구적 뇌졸중에 의한 뇌손상 인자로서 리소포스파티딘산수용체1 역할 규명
저자
발행사항
인천 : 가천대학교 메디컬캠퍼스 일반대학원, 2024
학위논문사항
학위논문(석사)-- 가천대학교 메디컬캠퍼스 일반대학원 : 약학과 Pharmaceutical Life Science 2024. 2
발행연도
2024
작성언어
한국어
주제어
발행국(도시)
인천
형태사항
79 ; 26 cm
일반주기명
UCI식별코드
I804:23001-200000741955
소장기관
Critical Role of Lysophosphatidic Acid Receptor 1 in the Brain Damage by Permanent Middle Cerebral Artery Occlusion Supriya Tiwari Department of Pharmaceutical life science, College of Pharmacy, Gachon University Stroke is a brain-damaging disease in which blood vessels supplying blood to the brain are blocked or ruptured, resulting in permanent disability or death. The level of LPA was found to be upregulated in stroke patients and animal stroke models. Recently, LPA receptors were found to be deleterious in mediating brain damage in transient ischemic stroke models (tMCAO). However, its role is still obscure in the permanent ischemic stroke model (pMCAO). Therefore, in this study, the role of LPA1 in pMCAO was identified, and its related mechanisms were investigated. pMCAO was induced in male ICR mice (7 weeks). AM152, an LPA1 antagonist, was administered one hour after the occlusion to suppress LPA1 activity. Afterwards, the improved neurological severity score was analyzed, and brain samples were extracted. Firstly, infarction volume was measured through TTC staining, and neuronal degeneration was measured by Fluoro- Jade B staining. In addition, microglial activation, proliferation, and damage to the blood-brain barrier were determined through immunofluorescence staining of the microglia marker Iba1, the endothelial cell marker CD31, and the tight junction protein marker claudin-5. Moreover, the expression of inflammatory cytokines was also measured by qRT-PCR, along with the involved signaling pathway. The suppression of LPA1 activity significantly reduced the infarction volume along with the neurological severity score in pMCAO challenged mice. In addition, AM152 administration significantly reduced damaged neurons induced by pMACO in the brain cortex and striatum, along with the inhibition of apoptotic marker expressions. Additionally, LPA1 suppression reduced the number of activated and proliferated microglia as well as increased the morphological conversion of amoeboid to ramified microglia. Since LPA1 is involved in proinflammatory M1-like polarization and anti-inflammatory M2-like polarization of microglia, we assessed microglia polarization by AM152 administration. AM152 administration markedly inhibited the increase in the expression of proinflammatory cytokines (IL-1β, IL-6, and TNF-α) induced by pMCAO and further increased the expression of anti-inflammatory cytokines (TGF- β, IL-4, and IL-10). To determine whether the expression of proinflammatory cytokines and microglia activation were due to the activation of NF-κB and MAPK pathways, we analyzed the phosphorylation type expression of these factors. The expression of NF-κB, JNK, p38, and ERK1/2 phosphorylated in brain tissue was all increased by pMCAO. Whereas AM152 administration significantly inhibited this expression, Overall, these results indicate that LPA1 contributes as an important pathogenic factor, mediating brain damage in pMCAO through brain damage, microglial activation, and inducing an inflammatory response. These suggest the potential of LPA1 as a therapeutic target to reduce brain damage and neuroinflammation in ischemic stroke. Keywords: Permanent model of cerebral ischemia (pMCAO), AM152, Lysophosphatidic acid receptor 1 (LPA1), Microglial activation, Microglial proliferation, NF-κB activation, Blood Brain Barrier Disruption.
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