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사람 부신피질 H295R 세포에서 알도스테론 생성에 미치는 Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide와 Angiotensin Ⅱ의 상호 작용 = Interaction of Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide and Angiotensin Ⅱ on Aldosterone Production in Human Adrenocortical H295R Cells
저자
김성연 (서울대학교 의과대학 내과학교실, 서울대학교 의학연구원 내분비대사영양연구소, 서울대학교병원 임상의학연구소 호르몬기능연구센타) ; 김상완 (서울대학교 의과대학 내과학교실, 서울대학교 의학연구원 내분비대사영양연구소, 서울대학교병원 임상의학연구소 호르몬기능연구센타) ; 조영민 (서울대학교 의과대학 내과학교실, 서울대학교 의학연구원 내분비대사영양연구소, 서울대학교병원 임상의학연구소 호르몬기능연구센타) ; 박도준 (서울대학교 의과대학 내과학교실, 서울대학교 의학연구원 내분비대사영양연구소, 서울대학교병원 임상의학연구소 호르몬기능연구센타) ; 신찬수 (서울대학교 의과대학 내과학교실, 서울대학교 의학연구원 내분비대사영양연구소, 서울대학교병원 임상의학연구소 호르몬기능연구센타) ; 박경수 (서울대학교 의과대학 내과학교실, 서울대학교 의학연구원 내분비대사영양연구소, 서울대학교병원 임상의학연구소 호르몬기능연구센타) ; 조보연 (서울대학교 의과대학 내과학교실, 서울대학교 의학연구원 내분비대사영양연구소, 서울대학교병원 임상의학연구소 호르몬기능연구센타) ; 이홍규 (서울대학교 의과대학 내과학교실, 서울대학교 의학연구원 내분비대사영양연구소, 서울대학교병원 임상의학연구소 호르몬기능연구센타)
발행기관
학술지명
권호사항
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2003
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Korean
주제어
KDC
513.000
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SCOPUS,KCI등재,SCIE
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학술저널
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272-282(11쪽)
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연구 배경: 알도스테론 분비에는 부신내에서 국소적으로 분비되는 여러 신경펩티드에 의해 측분비성 혹은 자가분비성으로 조절된다는 증거가 축적되고 있다. 이중 부신에 높은 농도로 존재하는 신경펩티드인 pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide(PACAP)가 알도스테론 분비에 미치는 작용은 아직 명확하게 밝혀져 있지 않다. 본 연구에서 저자들은 사람 부신 피질암세포에서 개발된 세포주인 H295R 세포에서 알도스테론 분비에 미치는 PACAP의 작용과 그 작용 기전을 밝히고 또한 이 펩티드와 주된 생리적 알도스테론 분비 촉진인자인 angiotensin Ⅱ (AⅡ)와의상호 작용을 규명하고자 하였다.
방법: H295R 세포를 10^(_11)M~10^(-7)M PACAP 단독혹은 10^(-7)M AⅡ와 함께 24시간 배양 후 상층액에서 상품화된 방사면역측정 키트를 사용하여 알도스테론을 측정하였다. Adenylate cyclase 활성화를 증명하기위해 H295R세포를 자극물질과 함께 20분 동안 배양 후 세포를 추출하여 세포내 CAMP를 상품화된CAMP ^(125)I RIA kit를 사용하여 측정하였고 phos-pholipase C의 활성화를 확인하기 위해 H295 세포를24~28시간 동안 (3H)myo-inositol로 표지시킨 다음자극물질로 20분 자극 후 세포를 추출하고 anion exchange chromatography 방법으로 총 inositol phosphate (IP)를 측정하였다. CYP11B2 mRNA 발현은 H295R 세포를 자극물질과 함께 24시간 배양 후 mRNA를 추출하여 RT-PCR으로 확인하였다.
결과: PACAP는 10^(-7)M에서 치대를 보이는 농도의존성으로 알도스테론 분비를 증가시켰으며(p<0.05) 10^(-7)M AⅡ는 알도스테론 분비를 자극하였다. PACAP를 10^(-7)M AⅡ를 함께 자극하였을 때 PACAP 단독 자극에 비해 알도스테론 분비는 유의하게 증가하였으나(p<0.001) 10^(-7)M AⅡ 단독에 비해 알도스테론 분비는 차이가 없었다. PACAP는 10^(-7)M에서 치대를 보이는 농도의존성으로 cAMP 생성을 유의하게 증가시켰고(p<0.05) 10^(-7)M AⅡ는 cAMP 생성을 증가시키지 못하였다. PACAP 자극에 의한 CAMP 생성은 10^(-7)M AⅡ와 함께 자극하였을 때 증가하지 않았다. PACAP는 총 IP생성을 증가시키지 못하였고 10^(-7)M AⅡ 단독으로 자극하였을 때 총 IP생성은 유의하게 증가하였다(p<0.05). 10^(-7)M AⅡ 자극에 의한 총 IP 생성은 PACAP와 함께 자극하였을 때 증가하지 않았다. CYP11B2 mRNA 발현은 107M PACAP 혹은 10^(-7)M AⅡ를 단독 자극하거나 PACAP와 All를 함께 자극하였을 때기저치에 비해 유의하게 증가하였고(p.0.05) PACAP와 AⅡ를 함께 투여하였을 때 PACAP 단독 자극에 비해 CYP11B2 mRNA 발현이 유의하게 증가하였으나(p<0.05) AⅡ 단독 자극에 비해 차이가 없었다.
결론: PACAP는 H295R세포에서 세포내 신호전달기전으로 adenylate cyclase 활성화에 의한 CYP11IB2 mRrfA 발현 증가를 통해 직접적으로 알도스테론 분비를 자극하며 또한 PACAP와 AⅡ사이에 주된 세포내 신호전달기전의 상호작용은 없으나 CYP11B2 mRrfA 발현과 알도스테론 생성에 일부 부가적 효과가 있는 것 같다.
Background: Evidence is accumulating that aldosterone secretion can be regulated in a paracrine and/or an autocrine manner by several neuropeptides locally released within the adrenal gland. Among neuropeptides, pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) is present in high concentration in the human adrenal gland. The purpose of this study was to investigate the action of PACAP and the interaction between PACAP and angiotensin Ⅱ (AⅡ), the main physiologic aldosterone secretagogue, in aldosterone production in human H295R adrenocortical cells.
Methods: H295R cells were incubated with increasing concentrations of PACAP ( 10^(-11)M~10^(-7)M) in the absence or presence of 10^(-7)M AⅡ. Aldosterone concentration in the supernatant was determined by RIA. Intracellular CAMP content was measured by RIA and total inositol phosphate (IP) production by anion exchange chromatography. Gene expression of CYP11B2 was studied by RT-PCR.
Results: In H295R cells, PACAP stimulated aldosterone production in a dose-dependent manner. Incubation of H295R cells with PACAP in the presence of AⅡ significantly increased aldosterone production, compared with that of PACAP alone. PACAP dose-dependently increased CAMP production, but 10^(-7)M AⅡ had no effect on either basal or PACAP-stimulated CAMP production. Total IP production was not affected by PACAP, but was increased by 10^(-7)M AⅡ; an increase that was not further increased by addition of PACAP. RT-PCR analysis of H295R cells which were exposed to 10^(-7)M PACAP or 10^(-7)M AⅡ showed an increase in CYP11B2 transcript signal. Induction of CYP11B2 mRNA expression in response to treatment with both PACAP and A11 was significantly more than that resulting from using PACAP alone.
Conclusion: The present study demonstrates that PACAP exerts a direct stimulatory effect on aldosterone production through induction of CYP11B2 mRNA expression by adenylate cyclase activation as the main intracellular signal pathway in H295R cells. Furthermore, there may be some additive effects between PACAP and AⅡ on aldosterone production (J Kor SOC Endocrinol 18:272- 282, 2003).
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