Identification of genes involved in cancer stem cell characteristics in doxorubicin resistant breast cancer cells : Doxorubicin 내성 유방암에서 암 줄기세포 관련 유전자의 발견과 역할 탐색
저자
발행사항
대구 : 경북대학교 대학원, 2014
학위논문사항
Thesis(Master)-- 경북대학교 대학원 : 약학과 2014. 8
발행연도
2014
작성언어
영어
주제어
DDC
615.4615.74 판사항(23)
발행국(도시)
대한민국
형태사항
iii, 42 p. : ill. ; 26 cm.
일반주기명
Thesis Advisor: 이유미.
Includes bibliographical references (p. 37-40).
소장기관
유방암은 여성에게서 가장 흔하게 발생하는 암으로 사망률 또한 높다고 알려져 있다. 사망의 원인은 초기에 발생하는 암보다는 재발이나 전이에 의한 사망이 많이 발생하는데, 약물내성과 암 줄기세포가 이러한 재발과 전이에 주된 원인이 된다. Doxorubicin은 유방암에서 사용되는 대표적은 화학약물로 활발하게 분열, 증식하는 세포를 제거한다. 이 약물에는 몇 가지 부작용이 존재하는데, 그 중 하나가 약물내성을 가지는 세포가 생긴다는 것이다. 최근의 보고에 따르면 약물내성을 가지는데 암 줄기세포가 큰 역할을 한다고 알려져 있다. 본 연구에서는 doxorubicin에 내성을 보이는 세포에서 암 줄기세포를 조절할 수 있는 가능성을 가진 유전자를 찾고, 그 유전자의 기능에 대하여 연구하였다. 이를 통해 암 줄기세포를 제거하여 약물내성을 극복하고, 더 나아가 암의 재발을 막아서 효과적으로 암을 극복할 수 있는 방법에 대해서 알아보았다. 먼저, 낮은 농도의 doxorubicin에 지속적으로 노출시킨 유방암 세포가 모체세포보다 내성을 보임을 MTT assay와 내성표지분자인 P-glycoprotein의 발현을 통해서 확인해보았다. 내성세포와 암 줄기세포와의 연관성이 존재한다는 기존 연구 보고를 토대로, doxorubicin에 내성을 보이는 세포와 모체 세포의 암 줄기세포를 CD44/CD24, ALDEFLOUR assay를 통해서 비교해본 결과 내성세포가 더 많은 암 줄기세포를 포함하고 있음을 알 수 있었다. 또한 암 줄기세포의 특징 중에 하나인 자가 증식능력을 확인해본 결과도 마찬가지로 내성세포에서 높게 나타났다. Microarray를 통해서 모체 세포에 비해서 내성 세포에서 6배 이상 발현이 증가된 유전자 중에 줄기세포와 연관성을 보이는 유전자 가운데 P-gp의 발현을 감소시키는 EXT1과 LDHB를 선택하여 암 줄기세포에서 어떤 역할을 하는지 알아보았다. EXT1과 LDHB가 공격적인 악성종양과 관련이 있는지 알아보기 위하여 줄기세포 표지분자인 CD44, integrin-6와 내성표지분자인 P-gp그리고 Epithelial mesenchymal transition의 표지분자인 Vimentin, N-cadherin, E-cadherin의 mRNA발현을 확인해본 결과, 내성세포가 공격적인 악성종양의 형태를 띄는 것을 확인하였고, 이때 siRNA를 통해 EXT1과 LDHB를 knockdown시킨경우 공격적인 악성종양의 형태가 감소하는 것을 확인했다. EXT1과 LDHB가 암 줄기세포와는 어떠한 관련이 있는지 확인해보기 위해 내성세포에서 EXT1과 LDHB를 silencing시킨 후, 암 줄기세포를 확인 해본 결과, 암 줄기세포가 감소하고 자가증식 능력 또한 감소한다는 것을 확인해볼 수 있었다. 이러한 기능이 어떠한 경로를 통해서 이루어지는지 확인하기 위하여 줄기세포와 연관성이 높은 Wnt signaling pathway와 PI3K/Akt signaling pathway를 확인해보았다. 많은 암 줄기세포를 포함하는 내성세포에서 -catenin의 증가된 발현과 -catenin의 발현을 억제하는 PI3K와 Akt의 활성이 감소하는 결과를 보인 반면에 EXT1과 LDHB를 silencing시킨경우 PI3K와 Akt의 활성이 증가하고 그에 따라서 -catenin의 발현 또한 감소함을 확인할 수 있었다. 이를 통해서 EXT1과 LDHB가 Wnt/PI3k/Akt signaling pathway를 통해서 암 줄기세포를 조절할 가능성에 대하여 확인해보았다. 요약해보면, 본 논문은 내성세포에서 증가된 EXT1과 LDHB가 in vitro에서 공격적인 악성종양의 형태 특히 암 줄기세포와의 연관성에 대하여 조사해 보았다. 그 결과 EXT1과 LDHB가 Wnt/PI3K/Akt signaling pathway를 통해서 암 줄기세포를 조절할 수 있을 거라는 결과를 도출할 수 있었다. 또한 각각의 유전자를 silencing했을때, 암 줄기세포가 감소하고 자가 증식능력 또한 감소하는 것으로 보아, EXT1과 LDHB가 암 줄기세포를 제거하는 새로운 치료표적이 될 잠재적인 가능성에 대하여 제시할 수 있다.
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