나노물질 및 생체분자 측정을 위한 광학 이미징 기술 연구 = Study of optical imaging techniques for the measurement of nanomaterial and biomolecules
분자생물학, 질병 진단, 신약 개발, 나노 안전성 등의 나노바이오 응용 연구에 유용한 도구로서 비선형광학 현미경 이미징 기술을 연구하였다. 광학 현미경 기술은 보다 작은 미세 구조의 형상과 특성을 가시화할 수 있도록 이미지 콘트라스트와 공간 분해능을 향상시키기 위한 노력이 이어져 왔다. 본 논문에서는 빛이 가지는 간섭성과 비선형성, 그리고 물질 고유의 분자분광학적 천이 특성을 활용함으로써, 우수한 검출 감도의 다양한 영상 콘트라스트 메커니즘을 실현함과 동시에 광 회절한계를 극복할 수 있는 초고분해능 현미경 이미징 기법을 연구하였다.
하나의 광학 이미징 플랫폼에서에서 여러 종류의 생체 물질 및 분자를 동시에 측정할 수 있도록, 파장가변 간섭성 반스톡스 라만 산란(CARS), 이광자 형광(TPEF)과 2차 조화파 생성(SHG) 이미징 기법이 결합된 멀티모달 비선형광학 현미경 장치를 고안하였다. 제작된 멀티모달 비선형광학 현미경의 응용범위를 확장과 성능 검증을 위해, 나노물질과 생체 의학 영상 이미징에 응용 가능한 다양한 시도를 수행하였다. 쥐(mouse) 혈관 내의 동맥경화 병변에서 멀티모달 비선형광학 이미징을 수행함으로써, 심혈관 질환의 병리학적 단계에서 가장 중요한 지표라고 알려진 엘라스틴(elastin), 콜라겐(collagen) 분포와 지질(lipid)의 무표지(label-free) 이미지와 3차원 영상을 획득하였다. 동맥경화 질병 진행경과에 따른 특정 분자의 분포, 변화와 이동 양상 등의 형태학적 정보를 제공하였다. 무표지 비선형광학 이미징 기술은 동맥경화 질병기전 연구에 기여할 것으로 판단된다.
레이저 비선형분광학의 일종인 순간흡수 분광법을 활용하여, 생물학적 환경 내에 있는 표지되지 않은 단일벽 탄소나노튜브를 실시간 검출하는 현미경 이미징 기술을 개발하였다. 시간 변조된 펌프광으로 조사된 시료에서 관찰되는 조사광의 위상의존(phase-dependent) 변조신호를 lock-in 증폭기를 통해 관찰함으로써, 반도체 및 금속성 탄소나노튜브를 구별해 동시 검출 가능한 레이저 스캐닝 방식의 순간흡수 분광현미경을 구현하였다. 두 유형의 탄소나노튜브가 가진 서로 다른 물리적 및 비선형 광학적 특성에 적합한 펌프광과 조사광의 공명 파장(resonance wavelength) 및 시간 지연을 설정하여 고감도 검출이 가능케 하였다. 반도체성 및 금속성 단일벽 탄소나노튜브 혼합 시료에서 실시간/고감도의 대조 영상을 획득하는데 성공하였으며, 향후 이 기술은 나노입자, 나노막대, 반도체성 나노와이어 및 탄소나노튜브와 같은 나노물질의 검출뿐 아니라, 질병 진단 및 치료 등의 나노바이오 융합연구에 활용될 수 있을 것으로 기대한다.
광학 현미경의 공간분해능 회절한계를 극복하기 위한 방안으로서, 구조조명 이미징 기법에 기초한 초고분해능 현미경 기술을 연구하였다. 종래와 달리, 기본 개념으로 채택한 구조조명 기법을 레이저 스캐닝 방식의 이미징 시스템과 호환 가능하게 하거나 비형광체 또는 무표지 비선형광학 시료에 적용될 수 있게 하는데 필요한 새로운 원리의 구현 방법을 제안하고 실험적 가능성을 탐색하였다.
최종 목표인 비형광/비선형광학 구조조명 초고분해능 이미징 기법의 개발에 앞서 구조조명 이미징 구현의 기초가 되는 광학이론과 실험장치 기반을 마련하기 위하여, 형광/선형광학 구조조명 이미징 구도에서의 수학학적 이론 체계와 이미지 처리 알고리듬을 개발하여 유효성을 검증하였으며, 이를 활용하여 초고분해능 형광 이미지 데이터를 고속으로 취득할 수 있는 전시야(wide-field) 구조조명 현미경 장비를 실험적으로 구현하였다.
종래의 전시야 주기격자(grating pattern) 투사조명법을 적용할 수 없는 다광자 형광을 비롯한 비선형광학 컨트라스트 기반 현미경에서, 레이저 집속점의 공간 스캔과 적절한 검출 방법을 통해 원리적으로 구조조명 이미징 기법과 동일한 효과를 얻을 수 있는 새로운 방식의 측정 기법을 제안하고 실제 구현에 필요한 광학이론과 측정체계를 정립하였다. 다중변위 공초점 레이저 스캔(sub-pixel confocal laser scanning) 현미경 장치를 설계하여 제작하였으며, 더불어 고안된 2차원 모방 구조조명 이미지 측정법 및 데이터 프로세싱 기술을 나노입자에 대한 초고분해능 이미징에 의 적용함으로써 제안 기술을 실험적으로 검증하였다.
비형광체와 같이 광 간섭성을 갖는 시료에 대한 구조조명 이미징을 취급하기 위하여, 간섭성 결상 이론에 바탕을 둔 수학적 모델링과 이에 부합되는 구조조명 원시 이미지 취득법 및 초고분해능 이미지 복원 알고리듬을 개발하였다. 우선, 기존의 간섭성 구조조명 이미징 기술이 가진 초고분해능 비등방성(anisotropy) 문제를 개선하기 위한 방안으로서, 직교 2-방위 구조조명 방식 대신 육각 격자 3-방위 구조조명을 채택한 접근법을 개발하였다. 공간분해능 시험 표적에 대한 전산 시뮬레이션 분석 결과, 종래에 최대 28 %에 달하는 비등방성을 보이던 횡방향 공간분해능 향상도가 제안 기술을 적용할 경우 약 8 % 이내로 성능 저하를 억제할 수 있음을 보였다.
라만 분자진동 콘트라스트를 제공하는 CARS 현미경 기술의 공간분해능을 향상할 수 있는 2차원 위상정합 비선형광학 구조조명 이미징 기술을 연구하였다. 종래에 제안된 1차원 위상정합 비선형광학 구조조명 현미경에서는 불가능한 2차원 초고분해능 CARS 현미경을 구현하기 위해 구조화된 조명 설계를 제안하였다. 비선형광학 신호 생성이 가능한 2차원 위상정합(phase matching) 구조조명 광학구도의 고안하였으며, 간섭성 이미징 모델에 기초한 CARS 이미지 데이터 취득법 및 수식화 체계를 도출하였다. CARS 컨트라스트 시험 표적에 대한 이미징 시뮬레이션을 수행한 결과, 종래 CARS 전시야 시스템 보다 공간분해능이 최대를 2.7배 증가함을 증명하였다. 본 논문에서 제안된 공간 분해능 향상 연구는 회절 한계를 넘어서 고해상도를 요구하는 다양한 비선형광학 이미징에 유용하게 활용 및 응용이 가능하리라 예상된다.
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