Controlled Release and Bioavailability of Poorly Water Soluble Drugs Using Nanoemulsifying Solid Dispersion = 난용성 약물을 함유한 nanoemlisifying solid dispersion 제어 방출과 생체이용율 평가
저자
발행사항
춘천 : 강원대학교 대학원, 2009
학위논문사항
학위논문(박사)-- 강원대학교 대학원 일반대학원 : 약학과 2009. 2
발행연도
2009
작성언어
영어
주제어
발행국(도시)
강원특별자치도
기타서명
난용성 약물을 함유한 nanoemlisifying solid dispersion 제어 방출과 생체이용율 평가
형태사항
xx, 150 p.p. 26cm
일반주기명
강원대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
지도교수:이범진
참고문헌 : p.
소장기관
In the previous study, the solid self-nanoemulsifying solid dispersion system was prepared using the hot melting method. The optimal formulation was consisted of ITZ, poloxamer 407, oleic acid, glycerin, Brij 98, Primojel, adsorbent and butylated hydroxyl toluene (BHT).
The objective of the present study was to prepare a solid dosage form containing solid dispersion system as well as to evaluate its in vitro dissolution and in vivo study. The core tablets consisting of the SD were formed by direct compression, and then coated with polymer. The in vitro release characteristics of tablet were evaluated in the enzyme-free simulated gastric fluid (SGF, 1.2) and simulated intestinal fluid (SIF, pH 6.8) and further investigated the stability at various storage conditions. In vivo study of tablets (containing 55 mg ITZ) was carried out in eight healthy male human, the eight volunteers were randomly divided into two groups for a balance 2×2 two-way crossover design. Concentration of ITZ in the plasma was determined using HPLC with UV detector. Although the test tablets were low dose, the pharmacokinetic parameters such as AUC_(0-72), C_(max) and T_(max) were almost similar to commercial Sporanox^(??) capsules (containing 100 mg ITZ) and insignificant sequence effect was found for all of the pharmacokinetic parameters. Hence, it was concluded that the solid self-nanoemulsifying SD system could be considered as a valuable alternative for oral dosage forms of ITZ.
The primary objective of the present study was: (i) to improve the solubility and dissolution rate of a poorly water-soluble drug, valsartan (VAL) and (ii) to validate a sensitive method of determining VAL concentration in human plasma samples using high performance liquid chromatography (HPLC) combined with ultraviolet (UV) detection. The ternary solid dispersions (SDs) with poloxamer 407 as a carrier and Aeroperl^(??) 300 as an adsorbent were prepared using the hot melt method. The physicochemical properties of solid dispersed VAL were analyzed by using differential scanning calorimetry (DSC), scanning electron microscopy (SEM), powder X-ray diffraction (PXRD) and Fourier transform infrared spectroscopy (FT-IR). The particle size of VAL in dissolution medium was measured by dynamic light scattering (DLS). It was shown that VAL was an amorphous state in the system and the absence of any significant interaction with other additives. The dissolution rate of SDs was markedly enhanced compared to pure VAL in enzyme-free simulated gastric fluid (SGF), attaining drug releases of up to 80% after 2 hr. The SD loaded controlled release tablets were prepared by direct compression and further investigated the stability at various storage conditions and the pharmacokinetic parameters of VAL were compared to commercial Diovan^(??) tablets. After a plasma simple protein precipitation using methanol, the analytes were separated on a Phenomenex Luna C18 column using 42% acetonitrile with 15 mM potassium dihydrogenphosphate in water (pH 2.0; adjusted with phosphoric acid) as the mobile phase at a flow rate of 1.2 ml/min. The standard calibration curve constructed in the concentration range of 50-2000 ng/ml showed good linearity (r² >0.9997). Spironolactone was used as an internal standard (I.S). VAL and IS eluted at 10.25 and 12.17 min, respectively. The intra-day and inter-day precision and accuracy were satisfactory with relative standard deviations of less than 15%. No interference peaks or matrix effects were observed in human plasma. VAL concentration in human plasma was well established following a single 80 mg oral dose to eight healthy volunteers. The current determination of VAL concentration by protein precipitation using methanol followed by analysis using HPLC with UV detection was rapid and sensitive, and provide an alternative to the analysis of VAL by studying its clinical applications.
더보기The objective of the present study was to improve the solubility and dissolution rate of a poorly water-soluble drug, itraconazole (ITZ), using a solid self-nanoemulsifying (SNE) solid dispersion system. The solid dispersion (SD) systems were prepared by the hot melt method. The physicochemical properties of solid dispersed ITZ were characterized by using differential scanning calorimetry (DSC), scanning electron microscopy (SEM), powder X-ray diffraction (PXRD) and Fourier transform infrared spectroscopy (FT-IR). It was shown that ITZ was an amorphous state in the SD system and the absence of any significant interaction with other additives. The dissolution rate of ITZ from SD was evaluated using USP dissolution method II (paddle method) in the enzyme-free simulated intestinal fluid (SIF). The solid self-nanoemulsifying SD system was markedly enhanced dissolution rate of ITZ. The increased dissolution rate was attributed to increased solubility and improved wetting of ITZ crystals. The solid SNE solid dispersion system was also useful at improving the dissolution rate by forming a microemulsion droplets or dispersible particles within the gastrointestinal (GI) tract. Droplet size of ITZ emulsion measured by dynamic light scattering (DLS) and transmission electron microscope (TEM) was constant in the simulated intestinal fluid (SIF, pH 6.8) after 60 min of dissolution process. The release rate of solid SNE solid dispersion system was markedly enhanced compared to pure ITZ in the SIF. The method could simply and easily scaled up and have a general applicability to many poorly water-soluble drug entities in their oral routes.
더보기본 논문의 목적은 난용성 약물인 Itraconazole (ITZ)과 Valsartan (VAL)를 함유한 새로운 self-emulsifying solid dispersion system을 구축하여 약물의 dissolution rate와 bioavailability를 제고하고 평가 하는 것이다.
Chapter I 에서는 poorly water-soluble weakly basic ITZ를 모델약물로 선정하고 solid self-nanoemulsifying solid dispersion를 hot melt method으로 만든 후 평가하였다. ITZ를 함유한 Solid dispersion는 SIF (pH 6,8)에서 시판품 Sporanox^(??) 캡슐과 비하여 높은 용출율을 나타내었으며 DSC, PXRD and SEM 등 기계장비를 통하여 약물이 amorphous state로 존재하고 있음을 입증하었으며 또한 약물과 additives는 서로 interaction이 없이 안정함을 FT-IR로 증명하였다. Solid dispersion는 gastrointestinal (GI) tract에서 자율적으로 nanoemulsion droplet를 형성하었으며 DLS and TEM등 기계장비로 그 size를 측정한 결과 용출 1시간후 약 260 nm 었다.
Chapter II 에서는 self-nanoemisifying solid dispersion을 로딩한 정제를 만들고 용출율과 생체이용율을 시판품과 비교평가 하였다. Solid dispersion를 loading 한 정제 (containing 55 mg ITZ)는 enzyme-free simulated gastric fluid (SGF) and simulated intestinal fluid (SIF)에서 높은 용출율을 나타내었으며 비록 낮은 dose이지만 AUC_(0-72), C_(max) and T_(max) 와 같은 pharmacokinetic parameters는 시판품 Sporanox^(??) capsules (containing 100 mg of ITZ)과 통계학적으로 유사하였다.
Chapter III에서는 poorly water-soluble weakly acidic VAL를 모델약물로 선정하고 solid dispersion를 로딩한 controlled release (CR) matrix tablet를 만들고 용출율과 생체이용율을 평가하였다. VAL를 함유한 Solid dispersion는 SGF (pH 1.2)에서 시판품인 Diovan^(??) tablet과 비하여 높은 용출율을 나타내었으며 DSC, PXRD and SEM 등 기계장비를 통하여 약물이 amorphous state로 존재하고 있음을 역시 입증하었다. solid dispersion를 로당한 controlled release (CR) matrix tablet는 직타법으로 만들었으며 약물은 서방적인 방출 양상을 나타내었다. A rapid and reproducible HPLC-UV detection method was created using a one-step solvent extraction process for the determination of VAL concentration in human plasma for in vivo pharmacokinetic studies.
본 연구에서 개발한 새로운 silid nanoemlisifying solid dispersion system은 기타 난용성 약물의 생체이용율의 개선에도 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
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