급성 및 만성 간 손상 모델에서 3,3’-Diindolylmethane의 보호 효과 연구 = The study on the protective effect of 3,3’-Diindolylmethane in acute and chronic liver injury of mice
저자
발행사항
전주 : 전북대학교 일반대학원, 2021
학위논문사항
학위논문(박사)-- 전북대학교 일반대학원 : 의과학과 2021. 8
발행연도
2021
작성언어
영어
주제어
발행국(도시)
전북특별자치도
형태사항
88 p. ; 26 cm
일반주기명
지도교수: 김종석
UCI식별코드
I804:45011-000000053020
소장기관
Background: 3, 3’-Diindolylmethane (DIM), a metabolic product of indole-3-carbinol extracted from cruciferous vegetables exhibits anti-inflammatory and anti-cancer properties. Earlier, the product has been demonstrated to possess anti-fibrotic properties; however, its protective effects on liver injury have not been clearly elucidated.
Methods: In our study, we investigate the molecular mechanism and protective effect of DIM against CCl4-induced acute liver injury in mice and TGF-β1 mediated EMT in mouse hepatocytes as two different studies. Acute liver injury was induced by a single intraperitoneal administration of CCl4 (1 ml/kg) and DIM was injected via subcutaneously for three consecutive days at various doses (2.5, 5 and 10 mg/kg) before CCl4 injection. In second experiment TGF-β1 mediated EMT in mouse hepatocytes was induced by the treatment of AML12 cells with TGF-β1 5ng/ml followed by the treatment with DIM at different concentration (10, 20 and 40 µM) for 24 h.
Results: DIM significantly reduced serum transaminases levels and area of necrosis in CCl4-induced acute live injury whereas DIM suppressed TGF-β1 mediated EMT by restoring the expression of E-cadherin and ZO-1 and reducing the expression mesenchymal properties as N-cadherin, vimentin, snail and slug. In addition, DIM attenuated oxidative stress induced by ROS and reduced the apoptosis of hepatocytes and inflammation in both acute injury model and fibrosis models.
Conclusion: This results suggesting that DIM treatment might be an effective approach for the prevention of liver injury and early fibrosis.
목적 : 십자화과 채소에서 추출한 indole-3-carbinol의 대사산물인 3, 3’-Diindolylmethane (DIM)은 항염 및 항암 효과를 가지고 있다. 이전 연구에서는 DIM의 항섬유화 효과가 있는 것으로 보고되었다. 그러나 현재까지 간 손상 모델에서 DIM의 보호 효과는 연구가 미진한 실정이다. 본 연구에서는 DIM이 급성 간 손상에서 보호 효과 및 항섬유화 효과가 있을 것이라는 가정 하에 시작되었다.
방법 : 본 연구는 in vivo 및 in vitro 방법을 통해 급성 및 만성 간 손상 을 유도하였다. In vivo 실험은 급성 간 손상 모델로 마우스의 복강 내에 사염화탄소(CCl4)를 1ml/kg 용량으로 일회 주사하여 간 손상을 유도하였고, 사염화탄소 주사 전에 다양한 용량의 DIM (2.5, 5 및 10ml/kg)으로 연속 3일 동안 피하로 주사해서 전 처치했다. In vitro 실험은 TGF-β1 유도 상피-중배엽전이(Epithelial to mesenteric transition, EMT)를 확인하기 위해, 마우스 간세포인 AML12세포주에 TGF-β1 5ng/ml를 24시간 동안 처리한 후 DIM을 다양한 농도(10, 20, 및 40 µM)로 처리하였다.
결과 : DIM을 전 처치한 사염화탄소 유도 급성 간 손상 군에서 혈청 transaminase 수치와 괴사 영역이 대조군에 비해 현저히 감소된 것을 관찰하였다. DIM으로 처리한 in vitro 연구에서 E-cadherin 및 ZO-1의 발현을 복원되고 중간엽 특성에서 보이는 N-cadherin과 Vimentin, Snail, Slug의 발현이 감소되는 소견을 통해 TGF-β1 매개 EMT를 억제하는 것을 확인하였다. 또한 DIM은 활성산소(Reactive oxygen species, ROS)에 의해 유도된 산화스트레스를 약화시키고, 급성 간 손상 모델과 간섬유화 모델 모두에서 간세포 사멸과 염증소견을 감소시켰다.
결론 : 이번 연구는 DIM이 급성 간 손상 및 조기 간섬유화 예방 및 치료에 효과적인 치료법으로서 가능성을 보여 주었다.
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