한국인 만성 B형 간염 바이러스 감염에서 Precore 및 Core promoter 변이의 발현빈도 및 임상적 의의 = The Prevalence and Clinical Significance of Precore and Core Promoter Mutations in Korean Patients with Chronic Hepatitis B Virus Infection

국문 초록 (Abstract)

목적 : 한국에서 B형 간염바이러스의 precore 및 core promoter 변이의 발현에 관한 보고들이 있었으나 그 빈도나 임상적 의의는 정확히 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 한국인 만성 B형 간염 바이러스 감염에서 precore 및 core promoter 변이의 발현 빈도를 알아보고 이들 변이와 HBeAg 상태, 바이러스 증식도 및 간질환과의 상관관계를 밝히고자 하였다. 대상과 방법 : 1998년 12월부터 1999년 8월까지 중앙대학교 병원 간질환 클리닉을 방문한 환자 중 혈청 HBeAg 양성이고 HBV-DNA가 bDNA assay상 양성인 50명, 혈청 HBeAg 음성이고 bDNA 양성인 50명, 혈청 HBeAg 음성이고 bDNA 음성인 50명의 환자들을 무작위로 추출하여 이들 환자들에서 혈청 HBV-DNA를 PCR로 증폭하였고 PCR방법으로 HBV-DNA가 양성인 135명에서 HBV-DNA의 precore 및 core promoter 부위의 염기서열을 분석하였다. 결과 : 염기서열 분석이 가능하였던 135예 모두에서 T1858을 갖는 유전자형이 검출되었다. Precore 변이 (A1896)는 HBeAg 음성 bDNA 양성인 환자의 95.7%, HBeAg 음성 bDNA 음성인 환자의 94.9%에서 검출되었다. HBeAg 양성 bDNA 양성인 환자들 중에서는 88%에서 야생형 바이러스, 12%에서는 야생형과 A1896 변이종의 혼합 감염이 관찰되었다. Core promoter TA 변이는 HBeAg 양성 환자의 74%, HBeAg 음성 bDNA 양성인 환자의 93.5%, HBeAg 음성 bDNA 음성인 환자의 94.9%에서 검출되었다. Precore 변이 및 core promoter TA변이의 유무는 간경변증의 유무나 ALT 치의 상승 유무와 상관관계가 없었으며 HBV-DNA 치와도 상관관계가 없었다. HBeAg 음성 환자들 중 bDNA 측정법으로 혈청 HBV-DNA가 검출된 50명중 46명 (92%)에서 임상적 혹은 생 화학적인 간질환의 증거가 관찰된 반면 HBeAg 음성 bDNA 음성인 환자들 중 40%에서 임상적 혹은 생화학적인 간질환의 증거가 관찰되었다. 결론 : HBV C 유전자형에 감염된 한국인에서 precore 변이는 HBeAg 음전 시기에 거의 항상 일어나며 바이러스의 증식정도 혹은 간질환의 중증도와 관련이 없었다. Core promotor TA 변이는 바이러스의 증식정도 혹은 간질환의 중증도와 상관없이 HBeAg 양성 및 음성 환자들에서 흔하게 관찰되었다. HBeAg 음성인 환자들 중에서도 높은 바이러스 혈증을 보이는 환자들이 있으며 이들은 낮은 바이러스 혈증을 보이는 환자들에 비하여 보다 심하고 진행된 간질환을 갖고 있었다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background/Aims: Precore and core promoter mutations of hepatitis B virus (HBV) have been reported in Korea but their prevalence and clinical significance have not been determined. The aims of this study were to determine the prevalence of precore and core promoter mutations and their relationships to hepatitis B e antigen(HBeAg) status, viral replication level, and severity of liver disease in Korea. Methods: Among the patients who visited the Liver Diseases Clinics (Chung Ang University Hospital) between December 1998 and August 1999, 150 patients were randomly selected: 50 HBeAg-positive HBV-DNA positive patients by a branched DNA (bDNA) assay, 50 HBeAg-negative bDNA-positive patients, and 50 HBeAg-negative bDNA-negative patients. Serum HBV-DNA was amplified by a polymerase chain reaction (PCR) in these patients and the core
promoter/precore HBV sequence was determined in 135 of the patients whose sera were positive for HBV-DNA by PCR. Results: All of the 135 determined HBV-DNA sequences had HBV genotype with T at nucleotide 1858. Precore mutation (A1896) was detected in 95.7% of HBeAg-negative bDNA-positive patients and 94.9% of HBeAg-negative bDNA-negative patients. In HBeAg-positive patients 88% had wild type and 12% had mixture of wild type and A1896 mutant. Core promoter TA mutation (T1762/A1764) was detected in 93.5% of HBeAg-negative bDNA-positive patients, 94.9% of HBeAg-negative bDNA-negative patients and 74% of HBeAg-positive patients. No correlation was found between the presence of precore/core promoter mutations and liver disease severity or HBV-DNA levels. Conclusion: Precore stop codon mutation occurred almost invariably, along with HBeAg seroconversion, irrespective of subsequent viral replication levels or disease severity. Core promoter TA mutation was frequent both in the HBeAg-positive patients and HBeAg-negative patients irrespective of viral replication levels or disease severity.(Korean J Hepatol 2002;8:149-156)