(A) mechanistic study of new SN2 reaction : Ion-pair nucleophile and Lewis base solvent catalysis

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

First of all, we calculate and compare the effects of aprotic vs. protic solvent on the rate of SN2 reaction [F- + C3H7OMs → C3H7F + OMs-]. We find that aprotic solvent acetonitrile is more efficient than small protic solvent, methanol. Bulky protic solvent(tert-butyl alcohol) is predicted to be quite efficient, giving the rate constant that is similar to that in CH3CN. Our calculated relative activation barriers of the SN2 reaction in methanol, tert-butyl alcohol and CH3CN are in good agreement with experimental observations.

In chapter 2, we study the effects of protic solvent(water, methanol, ethanol and t-butanol) and cation(Na+, K+, Cs+) on the unsymmetrical SN2 reaction, [X-+ RY → RX + Y-](X=F, Br ; R=CH3, C3H7 ; Y=Cl, OMs). we describe a series of calculations for SN2 reaction mechanism under the influence of cation and protic solvent, presenting the structures of pre- and postreaction complexes, transition states, and the magnitude of activation barrier. An interesting mechanism is proposed, in which the protic solvent molecules that are shielded from the nucleophile by the intervening cation act as a Lewis base to reduce the unfavorable Coulombic influence of the cation on the nucleophile. We predict that the reaction barrier for the SN2 reaction is significantly lowered by the cooperative effects of cation and protic solvent. We show that the cation and protic solvent, each of which has been considered to retard the SN2 reactivity of the nucleophile, can accelerate the reaction tremendously when they interact with the fluoride ion in an intricate, combined fashion. This alternative SN2 mechanism is discussed in relation to the recently observed phenomenal efficiency of fluorination in t-alcohol media[D. W. Kim et al., J. Amer. Chem. Soc. 2006, 128, 16394].

In chapter 3, we present calculations for the mechanism of SN2 reactions in ethylene glycol, focusing on the role of two protic functional groups(-OH) in the solvent molecule. We find that some hydroxyl groups act as Lewis base to interact with the cation, whereas others affect the reaction as Lewis acid to the nucleophile. We predict that the nucleophile(F-) reacts as an ion-pair rather than as a solvent-separated ion when metal cation(Cs+) is used as a counterion. The overall influence of ethylene glycol manifests itself as the reaction barrier(E‡= 20.0, G‡353K = 21.5 kcal/mol) that is a bit smaller than that in tert-butyl alcohol, which proved to be a very efficient solvent for SN2 reactions[Kim, D. W. et al., J. Amer. Chem. Soc. 2006, 128, 16394]. We therefore show that a small protic solvent such as ethylene glycol may be as efficient as a bulky alcohol for SN2 reactions.

In the last chapter, In the catalysis of SN2 fluorination reactions, the ionic liquid anion plays a key role as a Lewis base by binding to the counterion Cs+ and thereby reducing the retarding Coulombic influence of Cs+ on the nucleophile F-. The reaction rates also depend critically on the structures of ionic liquid cation, for example, n-butyl imidazolium gives no SN2 products, whereas n-butylmethyl imidazolium works well. The origin of the observed phenomenal synergetic effects by the ionic liquid [mim-tOH][OMs], in which t-butanol is bonded covalently to the cation [mim], is that the t-butanol moiety binds to the leaving group of the substrate, moderating the retarding interactions between the acidic hydrogen and F-. This work is a significant step toward designing and engineering solvents for promoting specific chemical reactions.

Finally, we have elucidated the origin of remarkable efficiency of SN2 reaction as the combined synergetic efforts of the protic solvent molecules as Lewis base and the nucleophile reacting as a CIP. This work is a good agreement between experimental observations and theoretical calculations. Our results also suggest that new mechanism of SN2 reaction is different from the conventional SN2 mechanism(nucleophile reacts as a solvent-separated ion when metal cation is used as a counterion, Inefficacy of protic solvent for SN2 reaction).

국문 초록 (Abstract)

첫 번째 장에서는, SN2 반응 [F- + C3H7OMs → C3H7F + OMs-]의 속도에 대한 비양성자성 용매와 양성자성 용매의 효과를 계산을 통하여 비교해 보았다. 이 실험을 통해 비양성자성 용매인 CH3CN(acetonitrile)이 사이즈가 작은 양성자성 용매인 CH3OH(methanol)보다는 더 효과가 있음을 확인하였다. 또한, tert-butyl alcohol과 같은 큰 양성자성 용매가 비양성자성 용매인 CH3CN 과 유사한 반응속도상수를 주어 매우 효과적인 용매가 될 수 있음을 예상할 수 있었다. methanol, tert-butyl alcohol, acetonitrile의 SN2 반응 활성화 에너지를 계산한 결과, 실험적으로 관찰된 데이터와 일치하는 좋은 결과를 얻을 수 있었다.

2장에서는 비대칭적인 SN2 반응 [X-+ RY → RX + Y-](X=F, Br ; R=CH3, C3H7 ; Y=Cl, OMs)에서의 양성자성 용매(물, 메탄올, 에탄올, t-부탄올)와 양이온(Na+, K+, Cs+)의 영향에 대해 연구하였다. 양이온과 양성자성 용매의 영향 하에서 SN2 반응 메커니즘에 대한 계산들을 수행하였고, 반응 전·후 복합체와 전이상태의 구조 및 활성화 에너지의 크기를 계산을 통해 얻었다. 흥미로운 메커니즘을 발견하였는데, 그것은 양성자성 용매 분자[친핵체에 대한 양이온의 좋지 않은 정전기적인 영향(쿨롱 효과)을 감소시키는 루이스 염기로서 작용]들이 중개체인 양이온에 의해 친핵체로부터 보호되는 메커니즘이다. 또한, 양이온과 양성자성 용매의 협동적인 효과에 의해 SN2 반응의 활성화 에너지가 매우 낮아지게 되는 것을 볼 수 있었다. 비록, 양이온과 양성자성 용매 그 각각은 친핵체의 SN2 반응성 속도를 감소시키는 것으로 여겨지고 있지만 복잡하게 얽혀서 결합된 방식으로 불소 이온과 상호작용할 때에는 반응을 급격하게 가속화할 수 있음을 보았다. 이러한 변형적인 SN2 메커니즘은 최근 실험적으로 발견된 t-alcohol 하에서 불소화 반응의 효율에 대한 실험[D. W. Kim et al., J. Amer. Chem. Soc. 2006, 128, 16394]과 관련하여 연구하였다.

3장에서는 용매 분자에 2개의 양성자성 기능 그룹(-OH)이 있을 경우의 역할에 포커스를 맞추어 에틸렌 글리콜(ethylene glycol)에서의 SN2 반응 메커니즘에 대한 계산 연구를 하였다. 어떤 -OH는 양이온에 루이스 염기로 작용하는 반면, 다른 -OH는 친핵체에 루이스 산으로 작용하는 것을 발견하였다. 또한, 친핵체(F-)는 금속 양이온(Cs+)이 반대이온(counterion)으로 작용할 경우, 용매와 분리(solvent-separated)되기보다 짝이온(ion-pair)으로서 작용함을 알 수 있었다. 에틸렌 글리콜의 활성화 에너지(E‡= 20.0, G‡353K = 21.5 kcal/mol)는 SN2 반응에 대한 효율적인 용매인 tert-butyl alcohol의 경우[Kim, D. W. et al., J. Amer. Chem. Soc. 2006, 128, 16394]보다 더 작다. 이 연구에서 에틸렌 글리콜과 같이 작은 양성자성 용매가 SN2 반응에 대해서 큰 알코올만큼 효율적이 될 수 있음을 보여주었다.

마지막 장에서는, SN2 불소화(fluorination) 반응에 대한 이온성 액체의 촉매작용에 대해서 발표하였다. 이온성 액체 음이온은 친핵체(nucleophile)의 반대이온(counterion)인 Cs+양이온과 결합하여 루이스 염기(Lewis base)로 작용하는 중요한 역할을 하며, 그것에 의해 친핵체인 F-에 대한 Cs+의 정전기적인 영향을 감소시키게 된다. 반응속도 또한 이온성 액체 양이온의 구조에 매우 의존한다. 그 예로 n-butyl imidazolium은 SN2의 생성물이 없었지만 n-butylmethyl imidazolium은 그 생성물을 쉽게 얻을 수 있었다. 이온성 액체인 [mim-tOH][OMs](t-butanol이 양이온 [mim]에 공유 결합한)에 의해서 경이적인 시너지 효과가 관찰되었는데, 그 요인은 t-butanol 일부분이 기질의 이탈기(leaving group)에 결합하며, 산성수소(acidic hydrogen)와 F- 사이의 SN2을 방해하는 상호 작용을 절감시키기 때문이다. 이 연구는 특수한 화학반응을 촉진시키기 위한 용매를 디자인하고 공학(engineering)하는 것을 향한 의미 있는 진전이 될 것이다.

결론적으로, 매우 부피가 큰 양이온과 이온쌍으로 반응하는 친핵체와 루이스 염기로 작용하는 양성자성 용매에 의한 시너지 효과가 일어나는 새로운 메커니즘의 SN2 반응을 보였다. 이것을 통해 여러 실험 결과에서 보여준 비약적인 효율의 SN2 반응에 대한 원인을 선명하게 설명할 수 있었다. 본 연구를 통해 기존에 알려진 전통적인 SN2 메커니즘(양이온으로부터 독립된“naked”형태의 친핵체, 양성자성 용매는 반응에 좋지 않음)과는 다른 새로운 형태의 메커니즘이 있음을 제시하였다.

목차 (Table of Contents)

• Contents Ⅰ
• List of Tables Ⅳ
• List of Figures Ⅵ
• Abstract(in Korean) Ⅷ
• Chapter 1. Efficiency of bulky protic solvent for SN2 reaction 1
• 1.1 서 론 1
• 1.2 계산 방법 및 이론적 배경 3
• 1.3 본 론
• 1.3.1 [F-(CH3CN)3 + C3H7OMs → C3H7F + OMs-] 4
• 1.3.2 [F-(CH3OH)3 + C3H7OMs → C3H7F + OMs-] 6
• 1.3.3 [F-(tert-butyl alcohol)2 + C3H7OMs → C3H7F + OMs-] 8
• 1.4 결론 및 고찰 11
• 1.5 참고문헌 12
• Chapter 2. Facile SN2 reactions in protic solvent: Quantum chemical analysis 15
• 2.1 서 론 15
• 2.2 계산 방법 및 이론적 배경 18
• 2.3 본 론
• 2.3.1 [F-(H2O)n + CH3Cl](n=0~2) 19
• 2.3.2 [Na+F- + CH3Cl] 28
• 2.3.3 [Na+F-(H2O)n + CH3Cl](n=1, 2) 30
• 2.3.4 [Na+Br-(H2O)n + CH3Cl](n=0, 1) 40
• 2.3.5 [M+F-(H2O)n + CH3Cl](M=K, Rb, and Cs; n=0, 1) 42
• 2.3.6 [Cs+F-(tert-butyl alcohol)n + C3H7OMs](n=1, 2) 45
• 2.4 결론 및 고찰 56
• 2.5 참고문헌 57
• Chapter 3. Efficiency of diol(ethylene glycol) for SN2 reaction 61
• 3.1 서 론 61
• 3.2 계산 방법 및 이론적 배경 62
• 3.3 본 론
• 3.3.1 [Cs+F-…C3H7-OMs] 시스템 63
• 3.3.2 이온쌍 반응 [Cs+F-…C3H7-OMs] 시스템의 메커니즘 69
• 3.3.3 [F-…C3H7-OMs] 시스템 71
• 3.3.4 “Naked” 친핵체 반응 [F-…C3H7-OMs] 시스템의 메커니즘 75
• 3.3.5 이온쌍 반응과 “Naked” 친핵체 반응의 비교 77
• 3.4 결론 및 고찰 79
• 3.5 참고문헌 80
• Chapter 4. SN2 Fluorination reactions in ionic liquids 83
• 4.1 서 론 83
• 4.2 계산 방법 및 이론적 배경 85
• 4.3 본 론
• 4.3.1 SN2 Mechanism Ⅰ & Ⅱ in [bmim][OMs] 86
• 4.3.2 SN2 Mechanism Ⅰ & Ⅱ in [N-butylthiazolium][OMs] 90
• 4.3.3 SN2 Mechanism Ⅰ & Ⅱ in [mim-tOH][OMs] 96
• 4.4 결론 및 고찰 102
• 4.5 참고문헌 103
• Conclusion 105
• 발표논문 106
• Abstract(in English) 107