일본뇌염 바이러스 = Session 2. 곤충매개 인수공통전염병: Vectorborne Zoonotic Diseases : S2-4 ; Japanese Encephalitis Virus

국문 초록 (Abstract)

사람에서 일본뇌염의 임상적인 기록은 1871년 일본에서 처음으로 기록되었고, 1920년대 대유행하여 6000건 이상이 발생하였다. 1924년 사람의 뇌에서 원인체를 분리하였고, 원숭이 뇌에 접종하여 일본뇌염을 증명하였다. 우리나라에서는 1926년 Morinaka 등이 처음으로 일본뇌염으로 추측되는 질병이 발생되었다고 보고하였으나 바이러스를 분리하지 못했다. Sabin 등은 1946년 군산에 주둔하고 있던 미군 3명의 뇌염환자 중 사망한 사람의 뇌 조직으로부터 일본뇌염 바이러스를 분리하면서 처음으로 역사 속에 등장한다. Deuel 등은 한국의 4곳의 지역에서 혈청학적조사를 실시하여 일본뇌염 바이러스 감염증이 만연하고 있음을 확인하였다. 1954년에 전염병 근절법이 제정되었을 때 일본뇌염을 제1종 전염병으로 분류하였고, 1958년 6,897건의 일본뇌염이 발생하였다.1963년 홍역 등과 함께 일본뇌염을 제2종 전염병으로 분류하였고, 1964년 혈구응집억제법으로 혈청검사를 수행하여 1,636개의 혈청을 검사하였으며, 1968년까지 매년 수 천건의 일본뇌염이 발생하였다. 1967년 일본뇌염 불활화백신을 수입하여 백신접종을 실시하기 시작하면서 일본뇌염 발생건수가 줄어들기 시작하였는데 1973년에 1,000건 이하로 발생이 감소하였고, 1982년 광범위한 일본뇌염 발생이 보고된 이래 급속하게 줄어들게 되었다. 1953년 돼지의 사산태아에서 동물유래 일본뇌염 바이러스가 최초로 가축에서 분리되었고, 1940년대에는 일본뇌염 때문에 돼지에서 수 많은 유사산이 일어났으며, 1953년 여름 이후 부산지역 돼지에서 항체검사를 통해 일본뇌염 감염증이 확인되었다. 1969년 경기도 안양의 양돈장에서 후구마비의 증상을 나타내는 자돈으로부터 일본뇌염 바이러스가 분리되었으며, 이 바이러스를 병아리 태아 세포에서 300번 계대하여 백신을 개발할 때까지 국내 돼지에서는 일본뇌염 감염증이 지속적으로 발생하였다. 1980년도 이후 대량의 백신접종 프로그램과 모기구제를 통해 돼지에서 일본뇌염 발생건수는 년간 10-20건으로 감소하게 되었다. 그림 1에서 보는 것과 같이 돼지에서2002년부터 2007년까지 매년 1 - 4 건의 일본뇌염이 발생하였으나, 2008년 이후에는 발생하고있지 않다. 그러나 사람에서는 2010년 26건, 2012년 19건, 2013년 14건이 발생하였는데, 이것은 기후변화와 온난화와 관련된 일본뇌염의 발생으로 추측되고 있어 관심이 높아지고 있다. 일본뇌염은 동북 및 동남아시아의 여러 나라에서 폭넓게 발생하고 있으며, 서인도, archipelago,New Guinea와 호주의 북부지역을 포함한 서태평양지역으로 확산되고 있다. 세계보건기구에 따르면 사람에서 매년 3 - 5만건 이상의 일본뇌염 감염사례가 보고되고 있으며, 이중 1%의 환자가 사망하는 것으로 알려져 있다. 이러한 일본뇌염 발생지역의 확장은 집약적인 벼 농사 지역에 양돈산업의 확대와 연관성을 갖고 있다. 일본뇌염에 감염되는 중요한 가축인 말은 종숙주로 사망하게 되며, 당나귀도 감수성이 있다. 돼지가 일본뇌염에 걸린 모기에 물리면 많은 양의 바이러스가 증폭되어 혈액중에 순환하게 된다. 이때 모기가 다시 돼지를 흡혈하여 다른 동물에게 일본뇌염 바이러스를 전파하기 때문에 돼지가 증폭숙주라고 불리며, 자연 생태계에서 일본뇌염 바이러스를 유지하는 숙주는 왜가리나 해오라기와같은 조류이다. 이러한 조류가 감염되면 임상증상을 나타내지는 않고 바이러스를 혈액 중에 가지고 있다. 사람도 일본뇌염에 감염되면 사망하기 때문에, 아시아 지역에서는 중요한 공중보건 질병으로 여겨지고 있다. 소, 양, 염소, 개, 고양이, 닭, 오리, 양서류, 파충류와 같은 동물들은 임상증상을 나타내지 않은 불현성 감염을 보이며, 바이러스를 전파하지도 않는다. 일본뇌염을 급속하게 전파하는 주요한 모기 종은 작은빨간집모기(Culex. spp)이지만, 넓은 숙주영역(조류, 말, 돼지, 사람)을 갖는 Culex tritaniorhychus가 가장 중요하며, 주로 양어장, 논, 수로와 같은 물웅덩이에 알을 낳고, 저녁시간에 활발하게 활동한다. 중국 얼룩날개 모기(Anophelessinensis)나 금빛 숲모기(Aedes vexans nipponii)에서도 일본뇌염 바이러스가 분리되지만, 일본뇌염바이러스의 전파에 대한 역할은 불분명하다. 또한 일본뇌염 바이러스의 순환은 모기 내에서 수직전파 (모기 알을 통해서 전파하는 방식)가 알려져 있고, 모기 흡혈에 의해 야생 조류 내에서 유지되고 있다. 일본뇌염 바이러스의 근원지는 야생조류, 모기, 그리고 일단 감염되면 바이러스를 증폭하고 높은 농도의 바이러스 혈증을 나타내는 돼지이며, 일본뇌염 바이러스에 감염된 수컷 돼지에서는 돼지 정액내로도 전파가능하다. 그리고 파충류, 박쥐, 양서류 내에서도 바이러스가 유지될 수있다. 사람에서 일본뇌염의 잠복기는 4-14일로 확인 되고 있으며, 말에서는 평균 8-10일이다. 말에서 불현성 감염이 매우 흔하며, 돼지는 감염 후 3일 내에 질병의 증상을 나타내지만 바이러스 혈증과 동반하는 고열은 감염 후 24시간 이내에 나타난다. 돼지에서 일본뇌염의 잠정적인 진단은 많은 수의 조산, 허약자돈의 생산으로 판단한다. 결정적인 진단은 동물에서 바이러스를 분리하는 것이지만 바이러스의 분리가 쉽지 않기 때문에 임상학적, 혈청학적, 병리소견이 진단에 유용하다. 말은대부분 준임상형으로 나타나며, 임상증상이 나타난다 하더라도 개체에 따라 다양하고, 산발적이다. 돼지에서의 일본뇌염은 유.사산과 같은 번식질환을 일으키는데, 유.사산로 인한 손실이 50-70%까지 나타날 수 있다. 모돈은 조산과 같은 임상증상을 나타내거나, 미아라화된 태아를 배출하고, 감염된 수컷 돼지는 정자수의 감소와 정자의 운동성이 떨어진다. 허약하게 태아난 자돈은 진전(tremor), 경련(convulsion)과 같은 신경질환을 나타내고 태어난 후 곧 죽는다. 백신접종을 받지 않은 경우 치사율은 100%에 이르며, 임신하지 않은 돼지는 미열 혹은 불현성으로 나타난다. 자연감염은 장기간의 면역을 형성하며, 모돈의 거의 죽지 않는다. 사람에서 치사율은 25%까지 올라갈수 있고, 감염된 사람의 50%는 영구적인 뇌손상으로 정신장애, 운동실조, 긴장성 분열증(catationia)을 나타낸다.일본뇌염의 진단은 포유 마우스에 접종법, 바이러스 분리법, 유전자 검사법 (RT-PCR), 혈청학적 검사법이 있다. 포유 마우스를 이용한 진단법은 70일령 이전에 유산된 태아의 흉수, 뇌, 척수 혹은 척수액의 일부를 시료로 하여 3 - 4일령의 포유 마우스의 뇌에 접종하고 14일 동안 관찰하여 마우스가 7일 이내에 신경증상을 나타내면서 폐사하는 경우 일본뇌염으로 의심한다. 그 마우스의 뇌조직을 다시 수집하여 뇌 조직에서 바이러스를 추출하고, 거위혈구와 반응시켜 응집이 일어나면 일본뇌염으로 진단한다. 바이러스 분리법은 병아리 태아 세포(CEF), Vero, BHK-21, 모기유래세포(C6/36)를 준비하고, 이 세포에 뇌 조직, 흉수 혹은 혈장의 시료를 여과시킨 후 접종한다. 세포에 접종하고 4 - 7일이 지나서 세포를 고정한 후 일본뇌염 바이러스에 대한 특이적인 항체와 반응시키고 다시 형광항체로 염색하여 형광현미경으로 관찰하였을 때 세포질내 특이한 형광이 나타나면 일본뇌염으로 진단한다. 일본뇌염 바이러스의 유전자 중에서 보존이 잘 되어 있는 유전자(Envelope gene)를 선택하여 선발한 프라이머를 이용하여 일본뇌염 바이러스의 유전자를 증폭하는 방법이 RT-PCR법이다. 이 방법은 뇌 조직, 태아의 흉수, 모기, 혈장의 시료에 적용이 가능하며,특이적인 유전자가 검출되면 일본뇌염 양성으로 진단한다. 혈청검사법에 사용하는 시료는 감염초기 및 임상발현 후 (4-7일) 채취한 두 종류의 혈청과 임신 돼지가 70일령 이후에 유산한 태아의 흉수이다. 일본뇌염의 항체를 검사하는 방법으로 바이러스중화시험법, 혈구응집억제법이 있는데 임상발현 후의 혈청이 감염전보다 8배 이상 항체가의 변화가 있어야 되고, 태아의 흉수에서 항체가 검출되면 양성으로 판정한다. 말에서 일본뇌염과 감별해야할 질병은 서부 말뇌염(WEE), 동부 말뇌염(EEE), 베네쥬엘라 말뇌염(VEE), Murray Valley 뇌염, 웨스트나일, 광견병, Borna disease 등이다. 돼지에서 감별해야할 질병은 돼지 파보바이러스 감염증, 돼지 열병, 돼지 생식기호흡기 증후군, 오제스키병, 뇌심근염, 돼지브루셀라증, 탈수증, 소금중독 등이다. 일본뇌염을 예방하기위한 수단은 일본뇌염 바이러스를 옮기는 모기를 퇴치하는 방법과 사람과 동물에 백신을 접종하는 방법이다. 사람에서 일본뇌염의 예방을 위해 사용되는 백신은 4종류이며,Nakayama 혹은 Beiging-1 주를 마우스 뇌에 접종하여 얻은 뇌조직에서 바이러스를 추출하여 불활화시킨 백신, Beijing-3 혹은 SA14-14-2를 Vero 세포에서 증식하여 얻어진 바이러스를 불활화시킨 백신, SA14-14-2를 Vero 세포에서 순화시켜 만든 백신과 황열 바이러스(YFV -17D)의 유전자에 일본뇌염 유전자를 치환시켜서 만든 백신이다. 포르말린으로 불활화시킨 Nakayama 백신과SA14-14-2 백신이 최근 전 세계에서 사용할 수 있는 인체용 의약품으로 허가를 받아 사용되고 있으며, 특히 SA14-14-2 백신은 중국에서 개발되어 3억명 이상이 이 백신 접종을 받았고 그 결과안전하고 오랜 기간 동안 효능을 유지하는 것으로 확인되었다. 국내의 경우, 1972년 Nakayama주를 이용한 불활화백신이 개발되어 매년 백신접종에 사용되었다. 대량의 백신접종으로 일본뇌염을 예방하는데 성공하였으나 백신접종 관련된 부작용을 간과하였다. 1994년 백신접종 후 15세 이하 6명의 어린이가 사망하는 사건은 의학적.사회적인 논쟁을 촉발시켰다. 백신접종과 심한 부작용사례의 관련성이 명백하게 밝혀지지 않아 백신접종거부와 같은 사회적인 반응이 나타남은 물론백신을 제조하는 방법의 변경과 새로운 백신의 수입이 요구되었다. 따라서 현재 국내에서 사용 중인 일본뇌염백신은 Nakayama주를 마우스 뇌에 접종하여 제조한 불활화백신, Beijing-1주를 Vero세포에서 접종하여 제조한 불활화백신 그리고 SA14-14-2주를 Vero 세포에서 접종하여 제조한 생백신이다. 돼지에 일본뇌염 백신 접종은 임신 모돈으로 부터 유사산을 예방하고, 바이러스 혈증을 억제하여 자연적인 바이러스의 전파를 중단시키기 때문에 공중 보건학상 중요한 위치를 차지한다. 돼지와 말에서 일본뇌염을 예방하기 위해 1969년에 돼지에서 분리한 일본뇌염 바이러스를 병아리 태아에서 300번 계대하여 안양300주라 명명하였다. 그리고 안양300주에 대한 안전성과 면역원성을 조사하여 일본뇌염 생백신을 개발하였다. 이 백신을 통해서 돼지에서 일본뇌염 발생이 급격하게 감소하게 되었다. 1990년 중반 이후로 일본뇌염 바이러스의 유전형이 3형에서 1형으로 변화하면서 일본뇌염 바이러스 제1유전형을 이용한 일본뇌염 백신개발이 요구되었다. 2012년 일본뇌염 바이러스 제1 유전형을 이용한 돼지용 불활화백신이 개발 되었으며, 일본뇌염 생백신의 개량이 진행되고 있다.