단백질 인산화효소 C δ의 인산화효소 활성 독립적인 Notch 전사 활성능의 저해 = Protein kinase C δ negatively regulateds Notch-dependent transcription via its kinase activity-independent mechanism
저자
발행사항
서울 : 한양대학교 대학원, 2010
학위논문사항
학위논문(석사)-- 한양대학교 대학원 : 생명과학과 2010. 2
발행연도
2010
작성언어
영어
주제어
발행국(도시)
서울
형태사항
v, 47 p. : 삽도 ; 26 cm.
일반주기명
지도교수: 신인철
국문요지: p. 47.
Abstract: p. iii-iv.
참고문헌 : p.23-28.
소장기관
Protein kinase C δ (PKCδ)는 다양한 세포의 성장, 사멸, 분화 등을 조절 중요한 역할을 하는 세린-트레오닌 인산화 효소이다. 본 연구에서는 PKCδ가 Notch의 전사 활성능에 미치는 영향을 알아보기 위하여 표지 유전자 발현 분석을 수행하였다. Notch intracellular domain (NICD)를 같이 형질주입 하였을 때 표지 유전자 활성이 크게 증가하였으나, PKCδ를 추가로 형질주입 하였을 경우 표지 유전자 활성의 증가가 크게 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 또한 인산화효소 활성능이 없는 우성음성 PKCδ (K376R) 도 Notch 전사 활성능에 같은 영향을 주며 이로 인해 Notch 전사 활성능 억제에 PKCδ의 인산화 효소 활성능은 필수적이지 않은 것을 확인하였다. 흥미롭게도 PKCδ 와 PKCδ K376R은 단백질 분해 소체가 매개하는 NICD의 분해를 억제하여 NICD의 단백질 발현량을 증가시켰다. NICD의 세포 내 위치를 확인해 본 결과 PKCδ와 PKCδ K376R은 NICD와 물리적으로 결합하여 세포에서 핵 안에 위치해야 하는 NICD 단백질의 핵으로의 이동을 저해하였다. 또한 PKCδ와 PKCδ K376R은 목표 유전자인 Hes1 promoter에 결합하는 NICD의 작용을 억제하는 것을 크로마틴 면역 침전법을 통하여 확인하였다. 본 연구를 통하여 PKCδ는 인산화 효소 활성능 독립적으로 NICD의 핵으로의 이동과 목표 유전자로의 결합을 저해하여 Notch의 전사 활성능의 감소를 유도하는 것을 확인하였다.
더보기Protein kinase C δ (PKCδ) is a serine/threonine kinase that plays significant roles in the regulation of growth, apoptosis, and differentiation of a diversity of cell types. In this study, we investigated the effect of PKCδ on Notch intracellular domain (NICD)-mediated transcription by transient transfection studies with Notch transcription reporter constructs. The results indicated that co-expression of PKCδ significantly down-regulated NICD-dependent transcription. Co-expression of kinase-dead dominant negative PKCδ (K376R) could also down-regulated NICD-dependent transcription, suggesting that PKCδ could exert its inhibitory effect on NICD-dependent transcription via kinase activity-independent mechanism(s). Interestingly, expression of PKCδ as well as PKCδ K376R induced up-regulation of NICD by inhibiting proteasome-mediated degradation of NICD, indicating that NICD protein quantity is not proportional to its transcriptional activity. When the subcellular distribution of NICD was investigated by both subcellular fractionation and immunocytochemistry, PKCδ and PKCδ K376R could effectively impair proper nuclear localization of NICD, possibly via the physical association between NICD and PKCδ which was confirmed by co-immunoprecipitation experiments. Moreover, chromatin immunoprecipitation assays revealed that both PKC δ and PKCδ K376R could inhibit association of NICD with its target gene Hes1 promoter region. Our data herein indicate that PKCδ can induce down-regulation of NICD transcriptional activity via kinase activity-independent inhibition of NICD nuclear targeting and dissociation of NICD from the target gene promoters.
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