원저 : 미토콘드리아 기능 및 인슐린 신호전달체계 개선을 통한 골격근에서의 산화질소의 인슐린감수성 개선 = Nitric Oxide Increases Insulin Sensitivity in Skeletal Muscle by Improving Mitochondrial Function and Insulin Signaling

국문 초록 (Abstract)

연구배경: 산화질소가 골격근에서 인슐린감수성을 개선시킨다는 보고가 있으나 아직 논란이 있으며, 산화질소가 골격근에서 포도당 대사에 관여하는 기전 또한 분명치 않다. 본 연구는 산화질소 공여물질인 SIN-1을 이용해 산화질소가 골격근에서 포도당 대사에 미치는 영향 및 기전을 확인하고자 시행되었다. 방법: Sprague-Dawley 쥐에게 SIN-1을 4주간 먹인 후 포도당 클램프 검사를 시행하였다. SIN-1 투여 후 쥐의 골격근에서 중성지방의 양과 지방산 산화를 측정하였고 미토콘드리아 DNA양과 미토콘드리아 생합성 표지자의 mRNA 발현을 조사하였다. 또한 SIN-1 투여 후 쥐의 골격근에서 인슐린 신호전달 물질인 IRS-1과 Akt의 인산화를 Western분석을 통해 확인하였다. 세포 실험을 위해 생쥐 골격근 세포인 C2Cl2 세포를 배양한 후 SIN-1을 처리하고 포도당 섭취를 측정하였으며 Western 분석을 통해 IRS-1과 Akt 인산화를 확인하였다. 결과: SIN-1은 쥐의 골격근 및 골격근 세포에서 포도당 섭취를 증가시켰다. SIN-1 투여는 쥐의 골격근에서 지방산 산화를 증가시키고 중성지방의 양을 감소시켰다. SIN-1은 또한 쥐의 골격근에서 미토콘드리아 DNA양과 미토콘트리아 생합성 표지자의 mRNA 발현을 증가시켰다. SIN-1 투여는 쥐의 골격근 및 골격근 세포에서 IRS-1과 Akt 인산화를 증가시켰다. 결론: 본 연구를 통해 산화질소가 골격근에서 인슐린감수성을 개선시키며, 그 기전으로 미토콘드리아 기능 개선 및 인슐린 신호전달체계 자극이 관여함을 확인하였다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: Accumulating evidence has suggested that nitric oxide (NO) is involved in the regulation of insulin sensitivity in skeletal muscle. Recent studies also suggested NO as an important molecule regulating mitochondrial biogenesis. This study examined the effect of the NO donor, 3-morpholinosydnonimine (SIN-1), on glucose metabolism in skeletal muscle and tested the hypothesis that NO`s effect on glucose metabolism is mediated by its effect on mitochondrial function. Methods: In Sprague-Dawley (SD) rats treated with SIN-1 for 4 weeks, insulin sensitivity was measured by a glucose clamp study. Triglyceride content and fatty acid oxidation were measured in the skeletal muscle. In addition, mitochondrial DNA content and mRNA expression of mitochondrial biogenesis markers were assessed by real-time polymerase chain reaction and expression of insulin receptor substrate (IRS)-1 and Akt were examined by Western blot analysis in skeletal muscle. In C2C12 cells, insulin sensitivity was measured by 2-deoxyglucose uptake and Western blot analysis was used to examine the expression of IRS-1 and Akt. Results: SIN-1 improved insulin sensitivity in C2C12 cells and skeletal muscles of SD rats. In addition, SIN-1 decreased triglyceride content and increased fatty acid oxidation in skeletal muscle. Mitochondrial DNA contents and biogenesis in the skeletal muscle were increased by SIN-1 treatment. Moreover, SIN-1 increased the expression of phosphor-IRS-1 and phosphor-Akt in the skeletal muscle and muscle cells. Conclusion: Our results suggest that NO mediates glucose uptake in skeletal muscle both in vitro and in vivo by improving mitochondrial function and stimulating insulin signaling pathways. (Korean Diabetes J 33:198-205, 2009)