KCI등재
SCOPUS
노화가 난소의 FSHR mRNA 발현에 미치는 영향 = Influence of aging on expression of FSHR mRNA in human ovary
저자
김장흡 (가톨릭대학교 의과대학 산부인과학교실) ; 김진홍 (가톨릭대학교 의과대학 산부인과학교실) ; 류순원 (가톨릭대학교 의과대학 산부인과학교실) ; 차정호 (가톨릭대학교 의과대학 해부학교실) ; 류기성 (가톨릭대학교 의과대학 산부인과학교실) ; 김미란 (가톨릭대학교 의과대학 산부인과학교실) ; 권동진 (가톨릭대학교 의과대학 산부인과학교실) ; 임용택 (가톨릭대학교 의과대학 산부인과학교실) ; 이윤진 (가톨릭대학교 의과대학 산부인과학교실) ; 조현희 (가톨릭대학교 의과대학 산부인과학교실)
발행기관
학술지명
Obstetrics & Gynecology Science(Obstetrics & Gynecology Science)
권호사항
발행연도
2002
작성언어
Korean
주제어
KDC
516
등재정보
KCI등재,SCOPUS,ESCI
자료형태
학술저널
발행기관 URL
수록면
583-592(10쪽)
제공처
난포의 성장과 배란에 중추적 기능을 하는 뇌하수체 호르몬인 FSH는 G 단백 결합 수용체군에 속하는 FSHR과 결합하여 작용한다. 난소의 노화는 난포의 수와 기능의 감소로 인한 estrogen과 inhibin 생성 감소의 결과로 FSH 상승을 유발한다. FSH 증가에도 불구하고 난소의 반응이 감소되어 있고 estrogen과 inhibin 생성이 저하되는 것이 폐경의 주된 기전으로 추정되므로 난포내 FSHR mRNA 발현 변화의 규명은 폐경 기전을 밝히는데 반드시 필요하다.
저자는 노화 및 혈중 FSH 상승에 따른 FSHR mRNA의 발현 변화를 in situ hybridization 및 QC RT-PCR을 이용하여 연구하였다. 실험 대상은 정상 월경주기를 가진 40세 이하, 40-44세, 45-49세, 50-54세 여성 각각 10명과, 그리고 폐경 이후 10명, 총 50예의 신선 난소조직과 혈액을 채취하여 실시하였다. In situ hybridization은 cloning된 FSHR의 DNA를 이용하여 digoxigenin이 부착된 약 800 bp의 ssRNA probe를 제작하고 파라핀 포매된 절편에서 시행하였으며, 염색정도를 FSH의 영향을 받지 않는 일차 난포 (primary follicle)에서 0, 1+, 2+ 등급으로 비교하였다. QC RT-PCR은 primer (antisense: 5’-GGCCCTGCTCCTGGTCTCTTTG-3’, sense: 3’-AACAGCGGGAGTACCTTCGG-5’)를 제작하여 799 bp의 PCR 산물을 생성토록 하였고, 목적 유전자와 경쟁적으로 작용하는 149 bp가 결실된 DNA competitor를 site-directed mutagenesis를 이용하여 제작한 후 목적 유전자와 함께 PCR하여 RNA 발현양을 비교 정량하였다. 결과는 Pearson 상관분석과 independent t-test를 이용하여 통계처리 하였다.
난포 수의 변화는 연령 증가 (r=-0.934, P=0.01)와 FSH 상승 (r=-0.713, P<0.001)에 따라 역상관 관계로 감소하였다. In situ hybridization에서 FSHR mRNA 발현 정도는 40세 미만에서는 비슷하게 발현되었으나 40세 이후에는 연령 증가와 FSH 상승에 반비례하여 (r=-0.744, P<0.001 과 r=-0.771, P<0.001) 감소하는 소견을 보였으며, 폐경 후의 난소에서는 발현을 볼 수 없었다. QC RT-PCR로 측정한 FSHR mRNA 발현량은 연령군에 따라 40세 미만에서 840.00±516.29, 40-44세에서 240.00±154.91, 45-49세에서 40.00±21.90, 50-54세에서 6.06±4.13, 폐경 후 여성에서 0.48±0.00 fg이었으며, 연령 증가와 FSH 상승에 반비례하여 (r=-0.857, P<0.001과 r=-0.771, P<0.001) 발현량이 감소하였다.
본 연구 결과 40세 이후의 FSH 상승은 난소 호르몬 변화뿐만 아니라 FSHR mRNA의 감소와도 연관되어 있으며, 일차 난포에서 연령에 따른 FSHR mRNA 감소는 FSH와 상관없는 난포 노화 때문이라고 생각된다. 따라서 폐경의 진행은 40세 이후에 이미 시작되며 여러 요인의 복합적인 작용 결과이지만, 그 주된 기전은 FSHR 발현 저하와 이에 따른 성선자극호르몬에 대한 난소의 반응저하로 추정된다. 폐경의 보다 정확한 기전 및 영향 인자 규명을 위하여 본 연구를 기초로 향후 더 많은 연구가 필요하리라 사료된다.
FSH is the central hormone for the regulation of ovarian function and acts by binding with specific receptor, FSHR, which is one of the G-protein coupled receptor family. The aging of ovary decreases the number and the activity of follicle, which results in the increase of FSH by reduction of inhibin and estrogen. The study on FSH level and FSHR mRNA expression in the ovary of perimenopausal women is the crucial step for the understanding of the menopausal mechanism.
We studied FSHR mRNA expression of ovarian follicle by using in situ hybridization and QC RT-PCR. The fresh ovarian tissues and blood samples were obtained from premenopausal women in mid-follicular stage and postmenopausal women. The experimental samples were grouped as below 40 years old women, 40-44 years old ones, 45-49 years old ones, 50-54 years old ones, and postmenopausal women as negative control. To localize FSHR transcripts by in situ hybridization, we synthesized digoxigenin-labelled ssRNA probe (about 800 bp) and measured the degree of staining as 0, 1+, 2+ in the primary follicles which were independent to FSH effect. To do QC RT-PCR, we synthesized oligonucleotide primers (antisense: 5-GGCCCTGCTCCTGGTCTCTTTG-3, sense: 3-AACAGCGGGAGTACCTTCGG-5) to form the 799 bp sized PCR products. We also synthesized 149 bp deleted DNA competitor by site-directed mutagenesis and then calculated the relative amount of target FSHR mRNA by comparing with competitor after PCR.
There were significant reverse relationships between follicular number and aging (r=-0.934, P=0.01), and FSH level (r=-0.713, P<0.001). The similar amount of FSHR mRNA was expressed in the group of below 40 years by in situ hybridization. In the groups of above 40 years, the FSHR mRNA expression decreased progressively according to aging (r=-0.744, P<0.001) and FSH level (r=-0.771, P<0.001). But we could not find FSHR mRNA expression in menopausal ovaries. The amount of follicular FSHR mRNA was measured as 840.00±516.29 for the below 40 years group, 240.00±154.91 for the 40-44 years group, 40.00±21.90 for the 45-49 years group, 6.06±4.13 for the 50-54 years group, and 0.48±0.00 fg in the postmenopausal ovary. The amount of FSHR mRNA decreased with ovarian aging (r=-0.857, P<0.001) and FSH level (r=-0.771, P<0.001).
These results demonstrate that the gradual increase of FSH and the decrease of FSHR mRNA expression in older than 40 years women are related to the changes of sex hormones. However the gradual decrease of the FSHR mRNA expression in the primary follicle may be due to the follicular aging itself. Therefore the menopausal transition already starts at the beginning of 40 years and one of the major cause of the menopause may be the reduction of FSHR mRNA expression followed the decrease of ovarian response to gonadotropins. The further studies should be required to elucidate the underlying mechanism and the associated factors of menopause.
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