SCOPUS
Defective erythropoiesis caused by mutations of the thyroid hormone receptor α gene
저자
Park, Sunmi ; Han, Cho Rong ; Park, Jeong Won ; Zhao, Li ; Zhu, Xuguang ; Willingham, Mark ; Bodine, David M. ; Cheng, Sheue-yann ; Grimes, H. Leighton
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발행연도
2017
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-등재정보
SCOPUS
자료형태
학술저널
수록면
e1006991
제공처
<▼1><P>Patients with mutations of the <I>THRA</I> gene exhibit classical features of hypothyroidism, including erythroid disorders. We previously created a mutant mouse expressing a mutated TRα1 (denoted as PV; <I>Thra1</I><SUP>PV/+</SUP> mouse) that faithfully reproduces the classical hypothyroidism seen in patients. Using <I>Thra1</I><SUP>PV/+</SUP> mice, we explored how the TRα1PV mutant acted to cause abnormalities in erythropoiesis. <I>Thra1</I><SUP>PV/+</SUP> mice exhibited abnormal red blood cell indices similarly as reported for patients. The total bone marrow cells and erythrocytic progenitors were markedly reduced in the bone marrow of <I>Thra1</I><SUP>PV/+</SUP> mice. <I>In vitro</I> terminal differentiation assays showed a significant reduction of mature erythrocytes in <I>Thra1</I><SUP>PV/+</SUP> mice. In wild-type mice, the clonogenic potential of progenitors in the erythrocytic lineage was stimulated by thyroid hormone (T3), suggesting that T3 could directly accelerate the differentiation of progenitors to mature erythrocytes. Analysis of gene expression profiles showed that the key regulator of erythropoiesis, the <I>Gata-1</I> gene, and its regulated genes, such as the <I>Klf1</I>, <I>β-globin</I>, <I>dematin</I> genes, <I>CAII</I>, <I>band3 and eALAS</I> genes, involved in the maturation of erythrocytes, was decreased in the bone marrow cells of <I>Thra1</I><SUP>PV/+</SUP> mice. We further elucidated that the <I>Gata-1</I> gene was a T3-directly regulated gene and that TRα1PV could impair erythropoiesis via repression of the <I>Gata-1</I> gene and its regulated genes. These results provide new insights into how TRα1 mutants acted to cause erythroid abnormalities in patients with mutations of the <I>THRA</I> gene. Importantly, the <I>Thra1</I><SUP>PV/+</SUP> mouse could serve as a preclinical mouse model to identify novel molecular targets for treatment of erythroid disorders.</P></▼1><▼2><P><B>Author summary</B></P><P>Patients with mutations of the <I>THRA</I> gene exhibit erythroid disorders. The molecular pathogenesis underlying erythroid abnormalities is poorly understood. In <I>Thra1</I><SUP>PV/+</SUP> mice expressing a dominant negative mutant TRα1PV, we found abnormal red blood cell indices similar to patients. Total bone marrow cells, the clonogenic potential of erythrocytic progenitors, and terminal differentiation of erythrocytes were markedly decreased in <I>Thra1</I><SUP>PV/+</SUP> mice. We elucidated that <I>Gata-1</I>, a key erythroid gene, was directly positively regulated by TRα1. The erythroid defects in <I>Thra1</I><SUP>PV/+</SUP> mice were due, at least partly, to the TRα1PV-mediated suppression of the <I>Gata-1</I> gene and its down-stream target genes. Over-expression of <I>Gata-1</I> rescued impaired terminal differentiation. Our studies elucidated molecular mechanisms by which TRα1 mutants caused erythroid disorders in patients. The present study suggests that therapies aimed at GATA1 could be tested as a potential target in treating erythroid abnormalities in patients.</P></▼2>
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