SCI
SCIE
SCOPUS
Novel potential pyrazolopyrimidine based translocator protein ligands for the evaluation of neuroinflammation with PET
저자
Kwon, Young-Do ; Kang, Shinwoo ; Park, Hyunjun ; Cheong, Il-koo ; Chang, Keun-A ; Lee, Sang-Yoon ; Jung, Jae Ho ; Lee, Byung Chul ; Lim, Seok Tae ; Kim, Hee-Kwon
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2018
작성언어
-주제어
등재정보
SCI,SCIE,SCOPUS
자료형태
학술저널
수록면
292-306(15쪽)
제공처
<P><B>Abstract</B></P> <P>Translocator protein (TSPO) is an interesting biological target because TSPO overexpression is associated with microglial activation caused by neuronal damage or neuroinflammation, and these activated microglia are involved in several central nervous system diseases. Herein, novel fluorinated ligands (<B>14a–c</B> and <B>16a–c</B>) based on a 2-phenylpyrazolo[1,5-<I>a</I>]pyrimidin-3-yl acetamide scaffold were synthesized, and <I>in vitro</I> characterization of each of the novel ligands was performed to elucidate structure activity relationships. All of the newly synthesized ligands displayed nano-molar affinity for TSPO. Particularly, an <I>in vitro</I> affinity study suggests that 2-(5,7-diethyl-2-(4-(3-fluoro-2-methylpropoxy)phenyl)pyrazolo[1,5-<I>a</I>]pyrimidin-3-yl)-<I>N,N</I>-diethylacetamide (<B>14a</B>), which exhibited high nano-molar affinity for TSPO and proper lipophilicity, was suitable for <I>in vivo</I> brain studies. Thus, radiosynthesis from tosylate precursor <B>13a</B> using fluorine-18 was performed, and [<SUP>18</SUP>F]<B>14a</B> was obtained in a 31% radiochemical yield (decay-corrected). Dynamic positron emission tomography (PET) imaging studies were performed in a lipopolysaccharide (LPS)-induced neuroinflammation rat model using [<SUP>18</SUP>F]<B>14a</B> to identify the location of inflammation in the brain with a high target-to-background signal ratio. In addition, we validated that the locations of inflammatory lesions found by PET imaging were consistent with the locations observed by histological examination of dissected brains using antibodies. These results suggest that [<SUP>18</SUP>F]<B>14a</B> is a novel promising PET imaging agent for diagnosing neuroinflammation, and it may also prove to be applicable for diagnosing other diseases, including cancers associated with altered TSPO expression, using PET techniques.</P> <P><B>Highlights</B></P> <P> <UL> <LI> New TSPO ligands with pyrazolopyrimidine core were synthesized. </LI> <LI> <I>K</I> <SUB>i</SUB> value of <B>14a</B> was 3.12 nM. </LI> <LI> <I>In vivo</I> PET imaging of [<SUP>18</SUP>F]<B>14a</B> showed its high uptake in neuroinflammatory region. </LI> <LI> Immunohistochemical study confirmed selective binding of [<SUP>18</SUP>F]<B>14a.</B> </LI> </UL> </P> <P><B>Graphical abstract</B></P> <P>[DISPLAY OMISSION]</P>
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