Resveratrol의 혈관 수축성에 대한 이완효과와 관련기전 = The relaxation effect and mechanism of resveratrol on vascular contractility
저자
발행사항
경산 : 대구가톨릭대학교 대학원, 2010
학위논문사항
학위논문(석사)-- 대구가톨릭대학교 대학원 : 약학과 약물학 전공 2010. 2
발행연도
2010
작성언어
한국어
주제어
발행국(도시)
경상북도
형태사항
vii, 30 p. ; 26 cm
일반주기명
지도교수: 제현동
소장기관
식물에 분포하는 phytoestrogen은 estrogen과 유사한 생리활성을 나타내고 있으며 대체적으로 isoflavonoid, flavonoid, stilbene 및 lignan계열에 속하는 화합물들로 알려지고 있다. 역학적 및 실험적 연구결과를 종합할 때 이런 phytoestrogen들은 폐경기증후군, estrogen 관련 질병, 골다공증, 전립선 및 유방암 등에 관련이 깊고 이들 질병을 예방하고 발생을 억제하는 것으로 알려져 estrogen 대체요법을 위한 제품들과 마찬가지로 많은 제품들이 시판되고 있는 실정이다. 그 중 genistein, daidzein, biochanin A, formononetin, coumestans 등은 isoflavonoids에 속하며 grapes, grape juices, wine, peanuts 등에 stilbene의 일종인 resveratrol이 존재한다.
효능약 자극에 의한 마이오신 경사슬 인산화나 수축력의 정도는 대개 세포내 칼슘이온 농도상 증가에 의한 것보다 더 높고, 이 현상은 소위 칼슘이온 감작이라고 설명된다. 따라서 마이오신 경사슬 인산화수준과 수축정도를 조절하는 추가조절기전이 제안되었다. Rho GEFs (guanine nucleotide-exchange factors), Rho A, Rho-kinase 등에 의한 마이오신 탈인산화효소의 억제가 칼슘이온 감작에서 주요한 경로라는 것이 뒤이은 연구들에서 밝혀졌다. Thromboxane A2 및 그 유사체 즉 U-46619는 L-type 칼슘통로를 통해 칼슘이온 유입을 유도하고 부분적으로 RhoA/Rhokinase활성화를 통해 칼슘이온 감작을 일으킨다고 알려져 있다.
내피가 제거된 쥐 대동맥에서 sodium fluoride에 의한 수축에 대해 resveratrol은 10-5 M 이상의 농도에서 유의성 있는 이완효과를 보였다. (Fig. 3, Fig. 4) 따라서 resveratrol에 의한 이완기전은 내피 비의존성이며 endothelial nitric oxide synthase, cyclooxygenase product prostacyclin, endothelium-derived hyperpolarising factor 등이 관여하지 않는다고 생각된다. 또한 sodium fluoride가 Rho-kinase에 대한 full activator로 알려져있기 때문에 resveratrol은 주로 Rho-kinase 활성화와 myosin phosphatase의 targeting subunit인 MYPT1의 인산화를 억제하여 작용하는 것 같고 주로 thin filament regulation을 통해 작용한다고 알려진 phorbol ester에서 저농도에서 약간의 이완효과가 발견되었으므로 (Fig. 7, Fig. 8) 추가적인 기전으로 ERK 인산화 억제가 제안된다. 그런데 주로 L-type 칼슘 통로 활성화를 통한 Ca^(2+) mobilization으로 수축을 초래한다고 알려진 thromboxane A2 유도체인 U-46619의 경우 저농도에서 충분한 효과가 없었기 때문에 (Fig. 11, Fig. 12) Ca^(2+) 에 의존성인 thick filament regulation에는 효과가 없는 것으로 판단된다.
Resveratrol, a constituent of red wine, is primarily found in the skin of red grapes and produced naturally by several plants when under attack by pathogens such as bacteria or fungi. The aim of present study was to investigate the possible influence and related mechanisms of resveratrol on vascular smooth muscle contractility to develop the better anti-hypertensive. Denuded aortic rings from male Sprague-Dawley rats were used and isometric contractions were recorded using a computerized data acquisition system combined with molecular experiments. Resveratrol directly and more significantly relaxed sodium fluoride-induced vascular contraction compared to U-46619 or phorbol ester-induced contraction. Based on physiological results, a candidate resveratrol seems to be useful as an anti-hypertensive on the agonist-induced vascular contraction regardless of endothelial function. Resveratrol more significantly inhibited sodium fluoride-induced increase of pMYPT1 level compared to U-46619 or phorbol ester-induced increase. It also more significantly inhibited sodium fluoride-induced increase of pMYPT1 level rather than pERK1/2 level. Therefore, the mechanism of relaxation effect of resveratrol seems to involve inhibition of Rho-kinase activity and the subsequent phosphorylation of MYPT1. In conclusion, this study provides the evidence and possible related mechanism concerning the relaxing effect of a candidate resveratrol as an anti-hypertensive on the agonist-induced vascular contraction regardless of endothelial function.
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