류마티스관절염에서 오토파지단백인 microtubule-associated protein 1 light chain-3B (LC3B)가 관절의 염증과 손상을 조절하는 기전 규명 = Autophagy protein microtubule-associated protein 1 light chain-3B (LC3B) regulates joint inflammation and destruction in rheumatoid arthritis
저자
발행사항
포천 : 차의과학대학교 일반대학원, 2022
학위논문사항
학위논문(박사)-- 차의과학대학교 일반대학원 : 의학과 내과학 2022. 8
발행연도
2022
작성언어
한국어
주제어
발행국(도시)
경기도
형태사항
47 ; 26 cm
일반주기명
지도교수: 최진정
UCI식별코드
I804:41065-200000632056
소장기관
류마티스관절염에서 종양괴사인자 (tumor necrosis factor, TNF)-ɑ 및 인터루킨 (interleukin, IL)-1β와 같은 전염증성 사이토카인에 의해 자극된 활막 섬유모세포는 활발히 증식하여 관절의 뼈와 연골을 향해 이동 및 침윤한다. 비후된 활막 조직인 판누스 (pannus)의 불완전한 혈관신생에 의해 활막 섬유모세포는 저산소증 및 기아와 같은 스트레스 환경에 노출되지만 이를 극복하고 생존하며 관절을 파괴한다. 오토파지는 오토파지 공포 (vacuole)와 리소좀의 작용을 통해 불필요하거나 기능장애가 있는 세포소기관을 분해하는 기본 세포 생존 기전이다. 세포소기관의 분해를 통해 세포내 불필요한 물질을 제거하고 에너지 수준을 유지함으로써 기아와 같은 스트레스가 많은 조건에서 세포 생존을 촉진한다. 여기에서 우리는 TNF-ɑ로 유도된 오토파지와 그 과정에 중요한 단백인 미세소관 관련 단백질 1 경쇄-3B (LC3B)가 류마티스관절염의 활막 섬유모세포에서 중요한 역할을 할 것이라 가정하고, TNF-ɑ로 자극한 활막 섬유모세포와 류마티스관절염 동물모델인 콜라겐 항체 유도 관절염 (collagen antibody-induced arthritis, CAIA)모델을 통해 이를 확인했다. 그 결과 동물실험에서 LC3B발현이 억제된 쥐에서 정상쥐에 비해 관절염의 정도를 나타내는 임상적, 조직학적 점수가 유의하게 감소되어 있음을 확인하였다. 또한, 세포실험에서 TNF-ɑ를 처리한 활막 섬유모세포에서 LC3B를 포함한 오토파지 단백들이 발현됨을 확인하였고, 그 세포내 신호 전달기전으로 TNF-ɑ에 의해 생성된 활성산소종 (reactive oxygen species, ROS)과 c-Jun N-terminal kinase (JNK) 및 초기 성장 반응 단백질-1 (Egr-1)의 발현이 연관되어 있음을 밝혔다. TNF-ɑ로 자극된 활막 섬유모세포에서 짧은 간섭 RNA (small interfering RNA, siRNA)에 의한 LC3B발현을 억제하였을 때, 이들 세포의 증식, 이동 및 침윤 능력은 유의하게 감소되었고 이러한 현상은 오토파지 억제 후 증가된 ROS에 의해 cyclin D1과 vimentin발현의 감소와 관련이 있었다. 결론적으로, TNF-ɑ에 의해 유도된 오토파지 단백인 LC3B가 류마티스관절염에서의 관절염증 및 피괴에 중요한 역할을 함을 확인하였고, 이 단백질이 류마티스관절염의 새로운 치료 표적이 될 수 있음을 제시한다.
더보기In rheumatoid arthritis, the synovial fibroblasts stimulated by pro-inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor (TNF)-ɑ and interleukin (IL)-1β actively proliferate, migrate and invade toward the bone and cartilage in the joints. In the pannus unfulfilled effective angiogenesis, synovial fibroblasts are exposed to stressful environments such as hypoxia and starvation, but overcome them and destroy the affected joints. Autophagy is the basic catabolic mechanism that involves cell degradation of unnecessary or dysfunctional cellular components through the actions of autophagic vaculoes and lysosomes. The breakdown of cellular components promotes cellular survival during stressful conditions like starvation by maintaining cellular energy levels. Here, we assumed that intracellular autophagy mechanism and its protein microtubule-associated protein 1 light chain-3B (LC3B) play an important role in the synovial fibroblasts of rheumatoid arthritis, and identified it through TNF-ɑ stimulated synovial fibroblasts and animal model of rheumatoid arthritis. In the results, we found that the clinical and histologic scores of arthritis and pro-inflammatory cytokines such as TNF-ɑ, IL-1β and IL-6 in joint tissues were significantly decreased in the LC3B-/- arthritic mice compared to wild type littermates. We also identified that autophagy proteins like LC3B were expressed in synovial fibroblasts stimulated with TNF-ɑ, and in this process, the activation of Jun-N terminal kinase (JNK) through reactive oxygen species (ROS) generated by a TNF-ɑ and the expression of early growth response protein-1 (Egr-1) were important to LC3B expression. After knock down of LC3B by siRNA in the TNF-ɑ stimulated synovial fibroblasts, the proliferation, migration and invasion capacities of these cells were significantly reduced and these phenomenons were associated with the decrease of cyclin D1 and vimentin by the increased ROS after autophagy inhibition. In conclusion, we confirmed that autophagic protein LC3B induced by TNF-ɑ plays an important role in the joint inflammation and destruction of rheumatoid arthritis and suggest this protein as a new therapeutic target in the treatment of rheumatoid arthritis.
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