SCOPUS
Preferential Binding to Elk-1 by SLE-Associated <i>IL10</i> Risk Allele Upregulates <i>IL10</i> Expression
저자
Sakurai, Daisuke ; Zhao, Jian ; Deng, Yun ; Kelly, Jennifer A. ; Brown, Elizabeth E. ; Harley, John B. ; Bae, Sang-Cheol ; Alarcό ; n-Riquelme, Marta E. ; Edberg, Jeffrey C. ; Kimberly, Robert P. ; Ramsey-Goldman, Rosalind ; Petri, Michelle A. ; Reveille, John D. ; Vilá ; , Luis M. ; Alarcó ; n, Graciela S. ; Kaufman, Kenneth M. ; Vyse, Timothy J. ; Jacob, Chaim O. ; Gaffney, Patrick M. ; Sivils, Kathy Moser ; James, Judith A. ; Kamen, Diane L. ; Gilkeson, Gary S. ; Niewold, Timothy B. ; Merrill, Joan T. ; Scofield, R. Hal ; Criswell, Lindsey A. ; Stevens, Anne M. ; Boackle, Susan A. ; Kim, Jae-Hoon ; Choi, Jiyoung ; Pons-Estel, Bernardo A. ; Freedman, Barry I. ; Anaya, Juan-Manuel ; Martin, Javier ; Yu, C. Yung ; Chang, Deh-Ming ; Song, Yeong Wook ; Langefeld, Carl D. ; Chen, Weiling ; Grossman, Jennifer M. ; Cantor, Rita M. ; Hahn, Bevra H. ; Tsao, Betty P.
발행기관
학술지명
권호사항
발행연도
2013
작성언어
-등재정보
SCOPUS
자료형태
학술저널
수록면
e1003870
제공처
<▼1><P>Immunoregulatory cytokine interleukin-10 (IL-10) is elevated in sera from patients with systemic lupus erythematosus (SLE) correlating with disease activity. The established association of <I>IL10</I> with SLE and other autoimmune diseases led us to fine map causal variant(s) and to explore underlying mechanisms. We assessed 19 tag SNPs, covering the <I>IL10</I> gene cluster including <I>IL19</I>, <I>IL20</I> and <I>IL24</I>, for association with SLE in 15,533 case and control subjects from four ancestries. The previously reported <I>IL10</I> variant, rs3024505 located at 1 kb downstream of <I>IL10</I>, exhibited the strongest association signal and was confirmed for association with SLE in European American (EA) (<I>P</I> = 2.7×10<SUP>−8</SUP>, OR = 1.30), but not in non-EA ancestries. SNP imputation conducted in EA dataset identified three additional SLE-associated SNPs tagged by rs3024505 (rs3122605, rs3024493 and rs3024495 located at 9.2 kb upstream, intron 3 and 4 of <I>IL10</I>, respectively), and SLE-risk alleles of these SNPs were dose-dependently associated with elevated levels of <I>IL10</I> mRNA in PBMCs and circulating IL-10 protein in SLE patients and controls. Using nuclear extracts of peripheral blood cells from SLE patients for electrophoretic mobility shift assays, we identified specific binding of transcription factor Elk-1 to oligodeoxynucleotides containing the risk (G) allele of rs3122605, suggesting rs3122605 as the most likely causal variant regulating <I>IL10</I> expression. Elk-1 is known to be activated by phosphorylation and nuclear localization to induce transcription. Of interest, phosphorylated Elk-1 (p-Elk-1) detected only in nuclear extracts of SLE PBMCs appeared to increase with disease activity. Co-expression levels of p-Elk-1 and IL-10 were elevated in SLE T, B cells and monocytes, associated with increased disease activity in SLE B cells, and were best downregulated by ERK inhibitor. Taken together, our data suggest that preferential binding of activated Elk-1 to the <I>IL10</I> rs3122605-G allele upregulates <I>IL10</I> expression and confers increased risk for SLE in European Americans.</P></▼1><▼2><P><B>Author Summary</B></P><P>Systemic lupus erythematosus (SLE), a debilitating autoimmune disease characterized by the production of pathogenic autoantibodies, has a strong genetic basis. Variants of the <I>IL10</I> gene, which encodes cytokine interleukin-10 (IL-10) with known function of promoting B cell hyperactivity and autoantibody production, are associated with SLE and other autoimmune diseases, and serum IL-10 levels are elevated in SLE patients correlating with increased disease activity. In this study, to discover SLE-predisposing causal variant(s), we assessed variants within the genomic region containing <I>IL10</I> and its gene family member <I>IL19</I>, <I>IL20</I> and <I>IL24</I> for association with SLE in case and control subjects from diverse ancestries. We identified SLE-associated SNP rs3122605 located at 9.2 kb upstream of <I>IL10</I> as the most likely causal variant in subjects of European ancestry. The SLE-risk allele of rs3122605 was dose-dependently associated with elevated <I>IL10</I> expression at both mRNA and protein levels in peripheral blood samples from SLE patients and controls, which could be explained, at least in part, by its preferential binding to Elk-1, a transcription factor activated in B cells during active disease of SLE patients. Elk-1-mediated IL-10 overexpression could be downregulated by inhibiting activation of mitogen-activated protein kinases, suggesting a potential therapeutic target for SLE.</P></▼2>
더보기서지정보 내보내기(Export)
닫기소장기관 정보
닫기권호소장정보
닫기오류접수
닫기오류 접수 확인
닫기음성서비스 신청
닫기음성서비스 신청 확인
닫기이용약관
닫기학술연구정보서비스 이용약관 (2017년 1월 1일 ~ 현재 적용)
학술연구정보서비스(이하 RISS)는 정보주체의 자유와 권리 보호를 위해 「개인정보 보호법」 및 관계 법령이 정한 바를 준수하여, 적법하게 개인정보를 처리하고 안전하게 관리하고 있습니다. 이에 「개인정보 보호법」 제30조에 따라 정보주체에게 개인정보 처리에 관한 절차 및 기준을 안내하고, 이와 관련한 고충을 신속하고 원활하게 처리할 수 있도록 하기 위하여 다음과 같이 개인정보 처리방침을 수립·공개합니다.
주요 개인정보 처리 표시(라벨링)
목 차
3년
또는 회원탈퇴시까지5년
(「전자상거래 등에서의 소비자보호에 관한3년
(「전자상거래 등에서의 소비자보호에 관한2년
이상(개인정보보호위원회 : 개인정보의 안전성 확보조치 기준)개인정보파일의 명칭 | 운영근거 / 처리목적 | 개인정보파일에 기록되는 개인정보의 항목 | 보유기간 | |
---|---|---|---|---|
학술연구정보서비스 이용자 가입정보 파일 | 한국교육학술정보원법 | 필수 | ID, 비밀번호, 성명, 생년월일, 신분(직업구분), 이메일, 소속분야, 웹진메일 수신동의 여부 | 3년 또는 탈퇴시 |
선택 | 소속기관명, 소속도서관명, 학과/부서명, 학번/직원번호, 휴대전화, 주소 |
구분 | 담당자 | 연락처 |
---|---|---|
KERIS 개인정보 보호책임자 | 정보보호본부 김태우 | - 이메일 : lsy@keris.or.kr - 전화번호 : 053-714-0439 - 팩스번호 : 053-714-0195 |
KERIS 개인정보 보호담당자 | 개인정보보호부 이상엽 | |
RISS 개인정보 보호책임자 | 대학학술본부 장금연 | - 이메일 : giltizen@keris.or.kr - 전화번호 : 053-714-0149 - 팩스번호 : 053-714-0194 |
RISS 개인정보 보호담당자 | 학술진흥부 길원진 |
자동로그아웃 안내
닫기인증오류 안내
닫기귀하께서는 휴면계정 전환 후 1년동안 회원정보 수집 및 이용에 대한
재동의를 하지 않으신 관계로 개인정보가 삭제되었습니다.
(참조 : RISS 이용약관 및 개인정보처리방침)
신규회원으로 가입하여 이용 부탁 드리며, 추가 문의는 고객센터로 연락 바랍니다.
- 기존 아이디 재사용 불가
휴면계정 안내
RISS는 [표준개인정보 보호지침]에 따라 2년을 주기로 개인정보 수집·이용에 관하여 (재)동의를 받고 있으며, (재)동의를 하지 않을 경우, 휴면계정으로 전환됩니다.
(※ 휴면계정은 원문이용 및 복사/대출 서비스를 이용할 수 없습니다.)
휴면계정으로 전환된 후 1년간 회원정보 수집·이용에 대한 재동의를 하지 않을 경우, RISS에서 자동탈퇴 및 개인정보가 삭제처리 됩니다.
고객센터 1599-3122
ARS번호+1번(회원가입 및 정보수정)