Neurotoxicity of Phenylalanine on Human iPSC-derived Cerebral Organoids = 인간 유도만능줄기세포 유래 뇌 오가노이드에서 페닐알라닌의 신경독성 연구
저자
발행사항
서울 : 서울대학교 대학원, 2021
학위논문사항
학위논문(석사)-- 서울대학교 대학원 : 의학과 2021. 8
발행연도
2021
작성언어
영어
주제어
DDC
610
발행국(도시)
서울
형태사항
iii,52 ; 26 cm
일반주기명
지도교수: 이지연
UCI식별코드
I804:11032-000000168110
소장기관
페닐케톤뇨증은 상염색체 열성으로 유전되는 아미노산 대사장애 질환으로 고농도의 페닐알라닌이 뇌를 포함한 전신에 축적된다. 특히 페닐케톤뇨증 임산부의 페닐알라닌 수치가 높은 경우 태아혈액의 페닐알라닌이 상승하여 소두증 및 지적 장애와 같은 뇌 손상이 발생한다고 알려져 있다. 하지만 태아기 뇌 발달과정에서 페닐알라닌에 의해 초래되는 신경독성의 기전에 대하여는 알려진 바가 없다. 뇌 오가노이드는 뇌의 실제 체내 발달 과정과 유사한 분화과정을 거쳐 뇌의 구조적, 생리적 특성을 매우 정확한 수준으로 모사하여 최근 다양한 신경발달질환 관한 연구에 사용되고 있다. 본 연구에서는, 인간유도만능줄기세포 유래 뇌 오가노이드 모델을 제작하여 고농도의 페닐알라닌이 뇌발달과정에서 미치는 영향에 대해 실험하였다. 고농도의 페닐알라닌 처리 후 뇌 오가노이드의 크기 감소, 세포 사멸률 증가와 신경줄기세포 개수의 감소를 발견하였으나 신경세포, 성상교세포, 희돌기교세포에서는 변화가 없었다. 나아가, 고농도의 페닐알라닌 처리시 뇌 오가노이드 신경로제트의 두께 감소와 대뇌피질 중간 영역의 수초형성이 줄어드는 것을 관찰하였다. 본 결과들을 통해 태아기동안 페닐알라닌 노출이 소두증, 대뇌피질 발달기형 및 수초형성 결핍을 유발하여 선천적 지적장애로 이어질 수 있음을 제시한다.
더보기Phenylketonuria is a common genetic metabolic disorder that causes phenylalanine accumulation in the blood. Offspring of untreated mothers with phenylketonuria suffer from brain damage such as microcephaly and mental retardation. However, the mechanisms of prenatal phenylalanine-induced neurotoxicity on human neurodevelopment are still unclear. Cerebral organoids are artificially grown miniature brains that resemble human brain development. Many recent studies utilized cerebral organoids to investigate human neurodevelopmental disorders. Here, we generated human induced pluripotent stem cell-derived cerebral organoids to evaluate the neurotoxicity of prenatal phenylalanine exposure in the human neurodevelopmental process. Our results exhibited the reduction of organoids’ size, induction of apoptosis and depletion of neural progenitor cells after phenylalanine treatments. On the other hand, phenylalanine did not have impacts on neurons and glia including astrocytes, immature oligodendrocytes and mature oligodendrocytes. Remarkably, a reduction in the thickness of the cortical rosettes and a decrease in the myelination at the intermediate zone was inspected with the elevated phenylalanine concentrations. These findings indicate that prenatal phenylalanine exposure may contribute to the microcephaly, abnormal cortical expansion and myelination in developing human brains, ultimately resulting in congenital brain abnormalities in maternal phenylketonuria infants.
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