The role of RhoGDI2 in drug resistance : 항암제에 대한 내성을 촉진시키는 RhoGDI2의 기능규명
저자
발행사항
진주 : 경상대학교 대학원, 2009
학위논문사항
Thesis(doctoral)-- 경상대학교 대학원 : 미생물학과 분자세포생물학 2009. 8
발행연도
2009
작성언어
영어
주제어
발행국(도시)
대한민국
형태사항
x, 106 p. ; 26cm
일반주기명
지도교수:유지윤
소장기관
Gastric cancer is still a serious health problem and remains the second most common type of fatal cancer worldwide. Despite the performance of extensive diagnostic and therapeutic investigations of gastric cancer, the prognosis for patients with advanced gastric cancer remains dismal, and little improvement in survival has been achieved in recent years. One reason is that gastric cancer is still too often diagnosed at a very advanced stage. For patients with advanced gastric cancer, chemotherapy has been the mainstream of treatment. However, the efficacy of chemotherapeutic agents in cancer treatment is limited by the development of resistance.
RhoGDI2 promotes tumor growth and malignant progression in gastric cancer. In this study, the role of RhoGDI2 in drug-induced apoptosis is verified. Forced expression of RhoGDI2 in human gastric cancer cells, SNU-484, increased resistance against the induction of apoptosis by chemotherapeutic agents (cisplatin, etoposide, and staurosporin) and cisplatin-induced inhibition of tumor growth in nude mice model. Conversely, RhoGDI2 depletion by RNA interference sensitized MKN-28 cells, human gastric cancer cells which express the endogenous RhoGDI2, to drug-induced apoptosis. Next, VEGF-C was identified as a downstream target molecule for antiapoptotic ability of RhoGDI2 by using Microarray, RT-PCR, and Western blot analysis. Overexpression of RhoGDI2 increased the expression of VEGF-C and Bcl-2. Bcl-2 is one of the antiapoptotic Bcl-2 family member proteins and its expression has been known to be regulated by VEGF-C. Conversely, RhoGDI2 depletion inhibited their expression, respectively. Silencing of VEGF-C expression by RNAi in RhoGDI2 overexpressing cells suppressed Bcl-2 expression and augmented drug-induced apoptosis. Silencing of Bcl-2 expression by RNAi in RhoGDI2 overexpressing cells also increased drug-induced apoptosis. Finally, RhoGDI2-mediated drug resistance may be derived from its ability to sequentially activate PLC??/Rac1/PAK/NF-?eB. Overexpression of RhoGDI2 induced the activation of PLC??, Rac1, PAK, and NF-?eB, while RhoGDI2 depletion repressed their activities. Treatment of pharmacological inhibitors against these molecules in RhoGDI2 overexpressing cells suppressed RhoGDI2-mediated VEGF-C expression and drug resistance.
It has not been reported about the role of RhoGDI2 in drug-induced apoptosis. All of these results suggest that RhoGDI2 is an antiapoptotic molecule that mediates cellular resistance to chemotherapeutic agents. Thus, RhoGDI2 may be a potent target for anticancer treatment.
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