최신 연구 소개 : 활성화된 간 성상세포에서의 TRAIL receptor- 2 발현 증가 및 TRAIL 유도 세포사멸 항진 = Hepatology Elsewhere : Activated stellate cells express the TRAIL receptor-2/death receptor-5 and undergo TRAIL-mediated apoptosis. Hepatology 2003;37: 87-95

국문 초록 (Abstract)

요약: 최근 간섬유화의 resolution phase에서 활성화된 간 성상세포(hepatic stellate cell)의 수가 줄어드는 기전으로 세포사멸(apoptosis)가 중요한 역할을 담당함이 알려지고 있다. 이러한 사실은 활성화된 간 성상세포가 휴지기에 있을 때보다 세포사멸을 일으키는 자극에 더 민감하다는 것을 암시한다. 이미 다른 종류의 세포들이 휴지 상태보다 활성화된 상태에서 TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand)에 의한 세포사멸에 더 민감하다는 사실이 알려진 바 있기 때문에 본 연구자들은 이번 연구에서 점진적인 활성화 단계를 거치는 간 성상세포에서 단계별 TRAIL 사망 수용체(death receptor)의 발현과 TRAIL에 의한 세포 독성에 대한 민감도를 밝히고자 하였다. 자연적으로 불멸화된 인간 간 성상세포주인 LX-2 세포를 14일간 플라스틱 용기에서 배양하며 분석한 결과, 14일 후 간 성상세포 활성화의 지표인 α-smooth muscle actin (α-SMA)과 β-crystalline의 messenger RNA (mRNA)의 양이 각각 7배와 5배 증가하였으며, 같은 기간동안 TRAIL-R1/DR4와 TRAIL-R2/DR5 mRNA 발현은 각각 18배와 17.6배 증가하였다. 양적으로 보았을 때에는 TRAIL-R2/DR5의 발현이 TRAIL-R1/ DR4보다 103배 높았다. 아울러 TRAIL-R2/DR5 단백 발현과 TRAIL 유도 세포사멸에 대한 민감플라스틱 용기에서 활성화 과정을 거치는 동안 도에서도 동일한 양상의 변화가 관찰되었으며, 설치류의 간으로부터 일차배양한 간 성상세포 역시 유사한 변화를 보였다. 결론적으로 간 성상세포는 활성화되어감에 따라 TRAIL-R2/DR5 발현이 증가하고 TRAIL 유도 세포사멸에 민감해짐을 알 수 있었다. 따라서 임상적으로 TRAIL-R2/DR5 agonist가 생체 내에서 선택적으로 간 성상세포의 세포사멸을 유도하여 간섬유화를 줄이는데 유용하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다. 해설: 간 성상세포는 비타민 A 대사에 관여하며 Disse강에 있을 때에는 대부분 비활성화 상태를 유지하지만 적절한 자극을 받게 되면 활성화된다. 이러한 세포 활성화에 따르는 간 성상세포의 기능 변화는 T-세포나 수지상 세포(dendritic cell)의 경우와 유사하여 세포가 활성화됨에 따라 사망 수용체 매개 세포사멸의 민감도가 증가하게 된다. 실제로 갓 배양한 간 성상세포에서는 Fas 매개 세포사멸이 잘 일어나지 않는 반면, 이들 세포가 활성화되면 Fas를 발현하게 되고 Fas 매개 세포사멸에 민감해진다는 보고가 있었으나,1 이러한 현상은 이후 다른 연구에서는 재현되지 못하였다.2 한편, 최근에 보고된 간 성상세포에서의 TRAIL 신호 전달에 대한 연구에 의하면, 상기한 바와 같이 사람 간 성상세포주에서 세포가 활성화됨에 따라 TRAIL-R2 단백 발현이 증가되고 이와 함께 TRAIL 매개 세포사멸에 대한 민감도도 증가된다는 것이 증명되었다.3 이와 같이 TRAIL을 이용하여 선택적으로 활성화된 간 성상세포에만 국한하여 세포사멸을 유도할 수 있다면 이는 이상적인 항 섬유화 치료 전략이 될 것이다. 단, TRAIL을 임상적으로 생체 내에서 이용할 수 있으려면 TRAIL이 간세포의 세포사멸을 일으키지 않아야 한다는 전제 조건을만족시켜야 한다. 일찍이 간세포에서는 사망 수용체인 Fas, TNF-R1 뿐만 아니라 TRAIL-R1/ R2도 발현된다는 사실이 알려졌다.4 Fas와 TNF- R1에 의한 간세포사멸은 agonistic anti-Fas antibody 및 TNF-α에 의해 유도되는 간독성에 관한 연구에서 잘 밝혀져 있으나,5,6 TRAIL에 의한 간세포사멸에는 아직까지 논란의 여지가 있다. 이와 관련된 몇가지 연구를 살펴보면,