(The) beneficial effects of hydrogen gas inhalation during ex vivo lung perfusion on donor lungs obtained after cardiac death in pig lung transplantation model
저자
발행사항
Seoul : Graduate School, Yonsei University, 2016
학위논문사항
학위논문(박사)-- Graduate School, Yonsei University : Dept. of Medicine 2016. 2
발행연도
2016
작성언어
영어
주제어
발행국(도시)
서울
기타서명
돼지의 심장사후 기증 폐 모델에서 체외폐관류장치 적용 시 수소기체의 흡입이 이식 후 폐 기능에 미치는 영향
형태사항
34장 : 삽화(일부천연색) ; 26 cm
일반주기명
지도교수: Hyo Chae Paik
소장기관
서론: 폐 이식은 말기 폐질환에 효과적인 치료법이지만 공여 폐의 부족으로 인해 시행에 제한을 받고 있으며, 이러한 문제를 극복하기 위해 최근 심장사후 기증(Donation after cardiac death; DCD) 폐를 이용하기도 한다. 그러나, DCD폐는 몇 가지 단점을 가지고 있는데, 뇌사 기증 폐에 비해 필연적으로 온열허혈손상 시간이 길다는 점과 동맥혈 검사나 폐혈관압과 같은 폐 기능을 평가할 수 있는 객관적인 지표가 없다는 점이다. 한편, 체외폐순환장치(Ex Vivo Lung Perfusion; EVLP)는 체외로 적출된 폐에 정상체온의 관류액을 순환시켜 폐 기능의 회복을 돕고 평가할 수 있게 하는 장치다. 본 연구에서는 EVLP를 적용하면서 동시에 수소 기체를 호흡시키는 것이 폐 기능을 향상 시킬 수 있는지 알아보고, 그 효과가 이식 후에도 지속되는지 살펴보고자 하였다. 재료 및 방법: 10마리의 돼지를 5마리씩 각각 대조군과 실험군으로 나누고, 전기자극으로 심실세동을 유발시켜 심장을 정지시킨 후, 1시간 동안 실온에 방치함으로써 온열허혈손상을 받도록 하였다. 이후 폐를 적출하여 4시간 동안 EVLP를 적용시켰으며 이때 대조군은 공기를 이용하여, 실험군은 2%의 수소 기체를 이용하여 인공 호흡하였다. EVLP 적용 후 좌측 폐를 적출하여 수혜돼지에 정위이식하고 3시간 동안 재관류 되도록 하였다. EVLP와 재관류 시 매시간 기능적 지표들과 동맥혈 검사를 시행하였다. 이후 좌측 폐를 적출하여 조직 내 Superoxide dismutase (SOD), heme oxygenase (HO)-1, interleukin (IL)-6, IL-10, tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and NOD-like receptor protein 3 (NLRP3) 의 발현 정도를 측정하였다. Lung injury severity (LIS) scores 를 계산하여 조직학적 손상 정도를 측정하였고 TUNEL assay를 시행하여 세포자멸사정도를 평가하였다. 또한, wet/dry 비를 측정하여 폐부종 정도를 평가하였다. 결과: EVLP 시행 중 폐혈관저항과 기도내압, 폐순응도는 실험군에서 낮았으며, 이식 후에도 산소교환능 (p = 0.033), 폐순응도 (p = 0.002), 기도내압(p = 0.020)이 통계적으로 유의하게 실험군에서 양호하였다. 조직 내 SOD (p = 0.022) 와 HO-1 (p = 0.047)의 발현 정도는 실험군에서 통계적으로 유의하게 높았고, IL-6 (p = 0.024)와 NLRP3 (p = 0.042) 는 대조군에서 높았으나, IL-10 (p = 0.037)은 실험군에서 높았다. LIS score (대조군: 실험군 = 2.2±0.2: 0.7±0.2)와 자멸사 세포수 (대조군: 실험군 = 3.4±1.6:2.1±0.4)는 대조군에서 높게 나타났다. 또한, 폐부종의 정도(Wet/dry 비; 대조군: 실험군 = 2.833±0.354: 1.766±0.078)도 대조군에서 더욱 심하였다. 결론: EVLP적용 중 수소 기체의 흡입은 염증반응과 세포자멸사를 감소시킴으로써 DCD 폐의 기능을 향상시켰으며, 그 효과는 이식 후에도 지속되었다. 따라서, 이러한 치료 방법은 DCD 폐의 활용을 더욱 늘릴 수 있을 것으로 기대된다.
더보기INTRODUCTION: Lung transplantation (LTx) is the optimal treatment for end-stage lung diseases. However, a shortage of donor lungs is the major obstacle to LTx. To overcome this problem, the donation after cardiac death (DCD) lungs are used. The use of DCD lungs brings several disadvantages including longer warm ischemic times compared to brain death donor lung, and absence of objective methods such as arterial blood gas analysis (ABGA) and pulmonary artery pressure to evaluate DCD lung function. Ex Vivo Lung Perfusion (EVLP) is a system that circulates normothermic perfusate into procured lungs, allowing for improved lung function and lung assessment. In this study, we investigated whether ventilation with hydrogen gas during EVLP improves DCD lung function, and whether this effect persists after actual transplantation.
MATERIALS and METHODS: 10 pigs were randomly divided into control group (n = 5) and hydrogen group (n = 5). After fibrillation by electric shock, no further treatment was administered in order to induce warm ischemic injury for 1 hour. Next, the lung was procured and EVLP was applied for 4 hours. During EVLP, the control group was given room air for respiration while the hydrogen group was given 2% hydrogen gas. After EVLP, the left lung graft was orthotopically transplanted into the recipient pig and reperfused for 3 hours. During EVLP and reperfusion, the functional parameters and ABGA were measured every hour. Superoxide dismutase (SOD), heme oxygenase (HO)-1, interleukin (IL)-6, IL-10, tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and NOD-like receptor protein 3 (NLRP3) were evaluated in lung tissue after reperfusion. Pathological evaluations were performed using lung injury severity (LIS) scores and the degree of apoptosis was evaluated by terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling (TUNEL) assay. Wet/dry ratio was also measured.
RESULTS: During EVLP, pulmonary vascular resistance (PVR), and peak airway pressure (PAP) were lower in the hydrogen group, but lung compliance (LC) was lower in the control group. After LTx, oxygen capacity (p = 0.033), LC (p = 0.002), and PAP (p = 0.020) were significantly better in the hydrogen group. The expressions of SOD (p = 0.022) and HO-1 (p = 0.047) were significantly higher in the hydrogen group. The expressions of IL-6 (p = 0.024) and NLRP3 (p = 0.042) were higher in the control group, but IL-10 (p = 0.037) was higher in the hydrogen group. LIS score and the number of apoptotic cells were higher, and the degree of pulmonary edema was more severe in the control group than in the hydrogen group (LIS score: 2.2 ± 0.2 vs 0.7 ± 0.2; number of apoptotic cells: 3.4 ± 1.6 vs 2.1 ± 0.4; Wet/dry ration: 2.833 ± 0.354 vs 1.766 ± 0.078, respectively).
CONCLUSION: Hydrogen gas inhalation during EVLP improved DCD lung function via reduction of inflammation and apoptosis, and this effect persisted after LTx. Hydrogen gas inhalation during EVLP may increase the utilization of DCD lungs.
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