알파 시뉴클린의 세포외 유출 경로와 세포 스트레스에 의한 분비 증가에 관한 연구 = Studies on Nonclassical Exocytic Release of Alpha-Synuclein Under Cellular Stress Conditions
저자
발행사항
서울 : 건국대학교 대학원, 2010
학위논문사항
학위논문(석사)-- 건국대학교 대학원 : 의학과 2010. 2
발행연도
2010
작성언어
한국어
주제어
DDC
611.0181 판사항(22)
발행국(도시)
서울
형태사항
iv, 37 p. : 삽도 ; 26 cm
일반주기명
지도교수: 이혜진
참고문헌: p. 26-35
소장기관
파킨슨병의 대표적인 병리학적 변화는 중뇌 흑색질의 도파민 신경세포의 선택적인 소실과 살아있는 일부 신경세포에 Lewy body라는 단백질 응집체가 생성되는 것이다. 이러한 단백질 응집체는 알츠하이머병과 인간 광우병 등 다른 퇴행성 신경질환에서도 중요한 병인으로 알려져 있다.
파킨슨병에서 발견되는 Lewy body의 주요 구성 단백질인 alpha- synuclein은 주로 세포질에 분포하지만, 최근 연구에서 소량이 소포 내로 이동하고 이들은 세포질 내에 존재하는 alpha-synuclein보다 응집이 잘되며, 이 응집체는 세포 밖으로 분비된다는 사실이 알려졌다. 앞선 연구를 바탕으로 세포 밖으로 분비되는 alpha-synuclein은 세포외 유출에 의해 분비되고, 이는 세포의 스트레스 조건에 의해 유도된 misfolding된 alpha-synuclein일 것이라는 가설을 세워 다음과 같이 실험하였다. Alpha-synuclein이 과발현된 세포에 온도저하를 통한 세포외 유출 억제와 Brefeldin A로 conventional 세포외 유출을 억제하여 alpha-synuclein의 unconventional 세포외 유출을 확인하였다. 영양결핍과 단백질 분해기작 방해 등의 스트레스 조건에 의해 alpha-synuclein의 misfolding을 유도하였을 때 alpha-synuclein의 세포외 유출이 증가함을 확인하였다. 또한, 새로운 단백질의 합성을 억제하였을 때 alpha-synuclein의 유출은 줄어들지 않았으며 이 사실을 통해 유출되는 alpha-synuclein 단백질이 새로 형성된 결함이 있는 단백질이 아니라 여러 스트레스 조건에 의해 misfolding이 유도된 기존의 단백질일 가능성이 높음을 알 수 있었다.
위 결과들을 통해 alpha-synuclein의 misfolding으로 인한 응집과 unconventional 세포외 유출을 통한 세포밖 분비는 단백질의 비정상적인 구조와 이를 유도하는 세포 환경과 밀접한 관련이 있음을 알 수 있었다.
Parkinson's disease (PD) is a common neurological disorder characterized by loss of dopaminergic neurons in midbrain and the accumulation of proteinaceous deposits called Lewy bodies. Accumulation of protein deposits is a common pathological features of many neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, and Creutzfeldt-Jacob disease.
Alpha-synuclein is the major component of Lewy body, which could form amyloid-like fibrils both in vitro and in vivo. Alpha-synuclein protein is mainly a cytosolic protein in neurons and little amount reside in vesicles. However, recent reports have shown that a small portion of this protein could be transported into vesicles and secreted out of the cells and that vesicular alpha-synuclein is more prone for aggregation.
In this study, alpha-synuclein secretion occured through unconventional exocytosis by using inhibitors of general exocytosis and Brefeldin A-sensitive conventional exocytosis. The amount of secreted alpha-synuclein and its aggregation increased in stress conditions which induced misfolding of the protein, such as serum starvation or inhibition of proteasome- or lysosome-dependent protein clearance pathways. This study showed that the release of alpha-synuclein was not dependent on new protein synthesis, and the secreted proteins were not newly synthesized defective proteins but rather proteins already exist in the cells. These results suggest that exocytosis of alpha-synuclein is closely related to cellular stress conditions that induce misfolding and aggregation of the proteins.
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