Experimental colitis is attenuated via modulating colonic vessel dysfunction by CU06-1004

국문 초록 (Abstract)

염증성 장 질환(Inflammatory Bowel Disease; IBD)은 위장관의 만성 염증
으로부터 비롯되는 자가 면역 질환이다. 이 질환의 증상은 복통, 체중 감소,
설사 및 혈변이 대표적이며, 누공, 협착 및 농양과 같은 합병증이 유발될 수
있다. 뿐만 아니라 IBD 환자는 대장 암 및 대장염 관련 암에 걸릴 위험성이
증가된다는 것이 보고되었다. 하지만, IBD의 병인이 불명확하기에 치료약물이
근본적인 원인을 제거하는 것이 아니라 염증반응과 면역활성을 줄여주거나,
증상을 억제하는 것이 대부분이다. 이런 약물은 심각한 부작용이 크기에 보다
근본적으로 치료할 수 있는 약물의 개발이 시급하다.
최근 endothelial dysfunction이 IBD의 병인으로 주목 받고 있다.
Endothelium 즉 혈관은 면역세포와 조직을 구분해주는 장벽이다. Endothelial
dysfunction이 일어나게 되면 adhesion molecule의 발현이 증가되고 혈관 투
과성이 증가되어 면역세포의 조직 내 침윤이 증가하게 된다. 이는 장 상피세
포의 손상을 유발하여 대장균의 조직유입을 촉진하고 이로 인해 더욱 심각한
면역반응이 일어나게 되며 IBD가 발생하게 된다.
따라서 본 논문에서는 Endothelial dysfunction blocker인 CU06-1004의
IBD에 대한 치료효과를 평가하였다. 7일 동안 음수로 3%(w/v) Dextran sulfate
sodium(DSS)를 공급하여 쥐에 Acute colitis를 유도했다. DSS공급 24 시간 후,
FDA승인 IBD치료제인 Mesalzaine 및 CU06-1004를 매일 경구 투여 했다.
CU06-1004의 투여는 DSS에 의해 유발된 IBD 임상 증상 (체중 감소, 설사
및 혈변) 및 조직 학적 변화 (상피 손실, 염증 세포 침윤 및 crypt 파괴)를 유
의미하게 감소 시켰다. IBD시 증가되는 pro-inflammatory cytokine (IL6, IL-1β,
TNF-α)의 발현 또한 감소되었고, 이는 염증이 개선되었음을 의미한다. 혈관
의 관점에서 봤을 때, CU06-1004을 투여한 군은 끊어지고 모양이 변한 비정
상적인 혈관이 감소되었다. 뿐만 아니라 Endothelial Tight junction의 발현이
증가되어 혈관투과성이 감소되었으며, adhesion molecule의 발현이 감소되어
면역세포의 침윤을 막음으로써 면역반응을 완화시켜주었다. 이를 통해 CU06-
1004가 Endothelial dysfunction을 막아 IBD를 완화시킬 수 있다는 것을 입증
하였다. 따라서 CU06-1004를 IBD및 기타 염증성질환의 잠재적인 치료제로
기대해 볼 수 있다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Inflammatory bowel disease is an autoimmune disease that causes chronic
inflammation of the gastrointestinal tract. Endothelial dysfunction, defined by a reduced
endothelial barrier and an increase in the expression of adhesion molecules, is part of the
pathology of inflammatory bowel disease. In this study, we assessed the therapeutic effect
of CU06-1004, an endothelial dysfunction blocker that reduces vascular
hyperpermeability and inflammation in a mouse model of colitis. Acute colitis was
induced in mice using 3% (w/v) dextran sodium sulfate added to their drinking water for
seven days. Twenty-four hours after the addition of dextran sodium sulfate, either
mesalazine or CU06-1004 was administered orally each day. Administration of CU06-
1004 significantly reduced the clinical manifestations (weight loss, diarrhea, and bloody
stool) and histological changes (epithelium loss, inflammatory cell infiltration, and crypt
viii
destruction) induced by dextran sodium sulfate. Pro-inflammatory cytokines were also
reduced, indicating that inflammation was ameliorated. From a vascular perspective,
CU06-1004 reduced interrupted and tortuous vessels, enhanced junction protein
expression, and reduced inflammatory adhesion molecules, indicating a broad
improvement of endothelial dysfunction. Endothelial protection induced epithelial barrier
restoration and decreased epithelial inflammation. Blocking endothelial dysfunction with
CU06-1004 significantly ameliorated the progression of inflammatory bowel disease. Not
only pre-treatment of CU06-1004(protecting effect), but also post-treatment(therapeutic
effect) had the remedial effect.
Therefore, CU06-1004 may represent a potential therapeutic agent for the treatment
of inflammatory bowel disease as well as other inflammatory diseases.