동종항원 자극에 대한 제대혈 및 성인 말초혈액 단핵세포에서의 Th/Tc 및 세포독성 반응 = Th/Tc and Cytotoxic Responses of Cord and Adult Blood Mononuclear Cells following Allogeneic Stimulation
연구배경: 제대혈이식이 골수이식으로 치료될 수 있는 여러 질병에서 골수이식을 대체하여 시술되고 있으며, 골수이식에 비해 이식편대 숙주반응 (graft versus host disease, GVHD)이 상대적으로 적다고 보고되고 있다. 이에 대한 이유로 제대혈 T 림프구가 interferon-γ(IFN-γ)를 생성하는 능력이 저하되어 있기 때문이라는 보고들이 있었으나, 최근에 골수이식시 이식편대 숙주반응의 발생이 IFN-γ에 의해 감소한다는 사실이 보고되었다. 따라서 제대혈 T 림프구의 IFN-γ 생성 능력과 제대혈이식시 나타나는 이식편대 숙주반응의 감소와의 관계를 관찰하는 새로운 연구가 필요하다.
재료 및 방법: 성인 및 제대혈 T 림프구를 동종항원으로 자극한 후 IFN-γ 생성 정도와 세포살해능을 관찰하여 성인 및 제대혈 T 림프구의 IFN-γ 생성 정도와 그에 따른 세포살해능의 변화를 비교하고자 하였다. 또한 각각의 T 림프구를 동종항원으로 자극할 때 IFN-γ 생성 억제인자로 알려진 interleukin-4 (IL-4)와 anti- IFN-γ monoclonal antibody (MoAb)를 첨가하여 그에 따른 세포살해능의 변화를 관찰하고자 하였다.
결과: 제대혈 단핵세포를 4일 동안 동종항원으로 자극하였을 때 상층액에서 IFN-γ는 측정되지 않았으며 Th1/Th2 및 Tc1/Tc2 비율이 낮아 Th2/Tc2 세포의 우월성이 관찰되었다. 그러나 6일 동안 자극하였을 때에는 상층액에서 IFN-γ의 농도, Th1/Th2 및 Tc1/Tc2 비율이 현저히 증가하여 Th1/Tc1 세포들의 우월성이 관찰되었다. 성인의 말초혈액 단핵세포를 동종항원으로 4일 동안 자극하였을 때 제대혈 단핵세포에 비하여 상층액에서의 IFN-γ 농도와 Th1/Th2 및 Tc1/Tc2 비율이 현저히 높았으며, 6일 동안 자극하였을 때에는 상층액에서의 IFN-γ 농도는 제대혈 단핵세포에 비해 높았으나 Th1/Th2 비율은 더 낮았으며 Tc1/Tc2 비율은 거의 대등하였다. 제대혈 및 성인의 말초혈액 단핵세포 모두에서 동종항원으로 4일 동안 자극했을 때에 비해 6일 동안 자극하였을 때 세포살해능이 더 증가하였으며, 모든 경우에서 성인의 말초혈액 단핵세포에 비해 제대혈 단핵세포에서의 세포살해능이 낮았다. 동종항원으로 6일 동안 자극하였을 때 제대혈 및 성인의 말초혈액 단핵세포 모두에서 IL-4와 anti-IFN-γ MoAb를 첨가한 경우 첨가하지 않았을 때에 비해 세포살해능이 증가하였으며 그 정도는 제대혈에서 더 현저하였다.
결론: 제대혈 T 림프구는 자극되지 않았을 때에는 IL-4를 생성하는 Th2 및 Tc2 세포의 우월성을 나타내지만 동종항원으로 충분히 자극되었을 때는 Th2 및 Tc2 세포의 우월성이 소실되고 IFN-γ를 생성하는 Th1 및 Tc1 림프구의 우월성을 나타낸다는 것을 알 수 있었다. 이와 같은 동종항원 자극에 의한 제대혈에서의 우월한 Th1 및 Tc1 림프구의 생성은 성인의 말초혈액 단핵세포에 비교할 때 대등하거나 현저하였으나 이들 세포에 의한 세포살해능은 성인에 비해 낮았다. 또한 동종항원 자극시 IFN-γ 생성 억제가 세포살해능의 감소보다는 증가와 관련된 것으로 관찰되어 이식편대 숙주반응에 있어서 IFN-γ의 역할에 대해서 향후 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다.
Background: The reduced incidence of graft versus host disease (GVHD) following the use of human cord blood as a source of stem cells for bone marrow reconstitution challenges our understanding of the immunocompetence of newborn T cells. Although it has been reported that the reduced incidence of GVHD following cord blood transplantation is due to decreased ability of cord blood T lymphocytes to produce interferon-γ(IFN-γ), others have also reported that GVHD associated with bone marrow transplantation is suppressed by IFN-γ. So it is necessary to investigate the relationship between the ability of cord blood T lymphocytes to produce IFN-γ and lower risk of GVHD following cord blood transplantation.
Methods: We examined Th/Tc and cytotoxic responses in cord and adult blood mononuclear cells after stimulation with alloantigen. We also observed the changes of cytotoxicity after stimulation of cord and adult blood mononuclear cells with alloantigen in the presence or absence of interleukin-4 (IL-4) and anti-IFN-γ monoclonal antibody (MoAb).
Results: Cord blood mononuclear cells (CBMC) did not produce IFN-γ and showed very low Th1/Th2 and Tc1/Tc2 ratios after 4 days of allogeneic stimulation. However, CBMC, following 6 day stimulation, acquired the ability to secrete IFN-γ and showed marked increases in Th1/Th2 and Tc1/Tc2 ratios. In contrast, adult peripheral blood mononuclear cells (PBMC) which were stimulated with alloantigen produced substantial amounts of IFN-γ and showed markedly higher Th1/Th2 and Tc1/Tc2 ratios than CBMC. Although PBMC were found to produce more IFN-γ following 6 day stimulation, they showed lower Th1/Th2 ratio and equivalent Tc1/Tc2 ratio compared with CBMC. Following stimulation with alloantigen, CBMC and PBMC produced cytotoxicity which was more remarkable in 6 days than in 4 days. In addition, cytotoxic activities of adult blood mononuclear cells were always higher than those of cord blood mononuclear cells. Addition of IL-4 and anti-IFN-γ MoAb enhanced cytotoxic activity by 8.9% in cord blood mononuclear cells and by 5.4% in adult blood mononuclear cells when stimulated with alloantigen for 6 days.
Conclusion: These results demonstrate that (a) cord blood mononuclear cells willingly differentiate to Th1 and Tc1 cells and show lower cytotoxic activity than adult blood mononuclear cells in response to allogeneic stimulation, and (b) induction of IFN-γ-producing cells is associated with lower risk of GVHD rather than higher risk of GVHD.
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